原料药APIC中安全系数的确定（回帖奖励1金币，以示感谢）

gongchi

请教个问题，多品种共线原料药车间，分为裂解，纯化精制，冻干工序，按日剂量法在进行MCAO计算时   MACO = (TDD前×MBS)/( SF×TDD后)

MACO：前一产品的最大允许带入量  

TDD前：前一产品的治疗日剂量(与TDD后的剂型相同)

TDD后：后一产品的治疗日剂量

MBS：  后一产品的最小批量

SF：    安全因子

有这么一句话：在注射剂药品生产中，设备表面残留可能会100%被带入下一产品，安全因子通常制定为1000。与之不同的是，在原料药生产中，由于技术和化学生产原因，残留带入风险要低很多。因此，与制剂药品生产相比，在化学生产中采用较高的残留限度是可以接受的。例如，化学工艺步骤经常包括溶出、提取和过滤，这些步骤可能会显著降低上一产品和清洁操作所残留的东西。（摘自《原料药工厂中清洁验证指南》（2016））

  上述公式中SF（安全因子）在裂解工序阶段为原料药形成的前期阶段，残留物被100%地从设备表面带入下一产品中的情形不太可能发生。残留在设备里的东西，在下一生产循环中，会被带入溶剂和原料所组成的混合反应液中。在大多数情况下，所有溶液中的残留都会与溶剂一起被从工艺中去除，不溶性残留会被物理分离工艺减少，因此，可能被带到最终产品中的残留会很低。故该阶段的安全因子定为100。

  纯化工序为最终原料药的纯化精制过程，该阶段的部分残留的物质虽然很容易通过后需纯化阶段的过滤、分离，以及反相色谱柱的不同保留性进行有效分离，这些步骤会显著降低上一产品和清洁操作后残留的污染物，但其接近最终合格原料药的形成，其残留物所带来的风险相对较大，制定安全因子为500。

  冻干工序为最终原料药的产品储存冻干操作，该阶段冻干盘内微量的残留将通过250℃高温碳化，而失活，但是一旦失活失败，该部分残留将直接进入最终原料药中，并进入最终制剂产品，故残留物所带来的风险较大，制定安全因子为1000。

  

但是，后面又有一句这样的话：假定我们并无意将比药品生产更严格的标尺强加给原料药生产，而只是要将它们保持大致相同，则从逻辑上得到的结论就是在化学生产中的限度应该设定得比药品生产中的限度要高。基于此理论，相比于已建立的药品生产限度，对原料药生产采用5-10的安全系数既貌似合理，从药品风险角度来说，也是可以接受的。（摘自《原料药工厂中清洁验证指南》（2016），第19页）

  我已经比较懵了，安全因子到底选多少合适，还是不同安全因子对应不同的公式。

gongchi

各位大神，麻烦指点下，主要是使用SF=1000计算的话，允许残留会低于定量限，而用500,100，10又没有什么依据，只是单纯的分析，安全系数对我来说是越小越好，这样的话允许残留量就越大，相对风险就越低。

北重楼

基于产品风险考虑吧，比如细胞毒性药物是不是SF因子应该大一些

wsx

500,100，10的依据就是你的分析，没问题。通常口服制剂SF设定为1000，对于API精制设置参考制剂也可以。

战争的年代

自己说了算

JL052

清洁验证中的限度计算，是一个极其专业的事情
不是一本指南可以概括的，指南给你提供一个路径
安全系数一般是一个范围
怎么定还得根据具体的 物料

胜利者

如果残留被带入下一个产品又不能检测咋整？

gongchi

胜利者 发表于 2019-1-21 13:46
如果残留被带入下一个产品又不能检测咋整？

残留肯定会带入下一个产品，只是多与少，现在困惑的是这个标准，到底运行带入多少到下一个产品，今天考虑了下，还是按千分之一计算了，SF=1000，还是按指南的来，评估太麻烦，也不一定扯得清，最后直接专用工器具。

szcjh

好贴，学习下

工匠12

woyaojinbiwoyaojinbiwoyaojinbu1

啊！菠萝

感谢分享！！！

hf3083

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xmm1518

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小金库

谢谢分享。