总混缺陷分析

handsomelee

《对广州白云山制药股份有限公司跟踪检查通报》第二条“（二）盐酸头孢甲肟与无水碳酸钠混合验证时，仅提供了两批产品（180301、180302）的验证数据，且无不同时间点、不同取样点的描述，对数据分析不全面。”
    一不小心让我们公司质量负责人看到了这条缺陷，TA让我们（口服固体制剂）总混验证也要把不同时间点体现出来，意思就是说之前的验证总混完成取6个样测含量均一性就可以，现在呢，总混完成前、完成时、完成后分别取样（共取3至5次）也就是18至30个样，每一次测含量均一性，TA现在想每一次验证都要这样做。可怕不可怕？这个不是研发向大生产的时候第一次需要搞定的事情吗？很多品种都生产了十多年了，总混参数一直没变过，大大小小的验证和确认不计其数。
    GMP附录10《确认与验证》第十九条“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”，工艺验证是要证明工艺参数持续有效（连续3批），而不是去确定参数。大佬们帮忙解答下，你们工艺验证混合工序有啥项目做？
    准备去广东省药品监督管理局网站问问这条缺陷怎么解答怎么来的，不知道会不会有答复！
   

JL052

仅提供了两批产品（180301、180302）的验证数据，且无不同时间点、不同取样点的描述，对数据分析不全面。”
我认为审计官的关注点是：
（1）重点：只做了两批，没有进行通常惯例做法的3批！
（2）次要的：后面的“且”--不同时间点一般不强制要求的，可有可无
（3）不同取样点：应该在方案中加以描述如何设置合理的取样点--需要整改的

xqliu

工艺验证是要证明工艺参数持续有效（连续3批），而不是去确定参数----生产上的在没有变化的前提下就是这样。

飞凌大圣

handsomelee 发表于 2019-1-5 21:22
没看明白，你们后续的验证也没有取“不同时间点”？就是说也有这条“缺陷”

研发阶段证明我现有工艺是符合要求的，重复性没有问题，后续我就可以不需要再验证了，要是一次都没有（不同时间点）验证，那是有点不完善的。

飞凌大圣

我们在研发时会以“不同时间”来做三批验证的，工作量巨大。
在产品拿到批文时，上市前三批验证没做那么多点的，不然验证就失去意义了。

handsomelee

飞凌大圣 发表于 2019-1-5 21:14
我们在研发时会以“不同时间”来做三批验证的，工作量巨大。
在产品拿到批文时，上市前三批验证没做那么多 ...

没看明白，你们后续的验证也没有取“不同时间点”？就是说也有这条“缺陷”

jxnu2006

飞凌大圣 发表于 2019-1-5 21:31
研发阶段证明我现有工艺是符合要求的，重复性没有问题，后续我就可以不需要再验证了，要是一次都没有（不 ...

研发和大生产批量一样么？设备一样么？

wsx

如果使用三阶段工艺验证就没有这种缺陷产生了。工艺设计，工艺验证就是中试阶段，对设备和工艺的关键参数进一步确认和固定，第三阶段持续工艺验证，根据评估取样和需要的批次。那么不同取样时间点在第二阶段实际上是需要确定的。

就单纯的缺陷描述看，似乎不妥，后续也没有说明为什么要不同时间点取样。这个在国内外已经达成共识，工艺验证就是对已经确定的关键参数进行确认，证明已经确定的参数能够生产出符合质量标准的产品。如果确定的参数是个范围，那么需要对极端参数进行确认，比如混合时间规定为10-15分钟，那么至少需要对5分钟和10分钟进行分别取样。

915_雨

很多时候更相信自己验证的结果。所谓“以前的”“别人做的”具体情况谁清楚。

随时间的变化，物料有没有变化；设备有没有老化；人员没变动；等等，   
不做的前提是没变，恰恰很多东西都变了。

915_雨

总混项目多的是
设备（好不好）:时间、转速、转的方式等。
工艺层面（与物料相关）:时间（特别是会变坏的）、最大、最小量

山顶洞人

这里面有个区分要注意，最优的参数我们通常无法获得。所以，这种摸索时间的做法，适用于首次放大，批量变更，而且只要第一批做就行了。而且注意别做过太长时间，反而均匀性不达标。第23批根据第一批的结果选一个时间点做就行了。
要基于对工艺的理解来设计方案！

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handsomelee

915_雨 发表于 2019-1-6 09:56
很多时候更相信自己验证的结果。所谓“以前的”“别人做的”具体情况谁清楚。

随时间的变化，物料有没有变 ...

我们的是批量和设备都没有变，辅料改变供应商也要重新确定混合参数吗

handsomelee

xqliu 发表于 2019-1-6 15:07
工艺验证是要证明工艺参数持续有效（连续3批），而不是去确定参数----生产上的在没有变化的前提下就是这样 ...

只有辅料改变供应商也要重新确定混合参数吗，其他都没变

handsomelee

wsx 发表于 2019-1-6 08:15
如果使用三阶段工艺验证就没有这种缺陷产生了。工艺设计，工艺验证就是中试阶段，对设备和工艺的关键参数进 ...

我们都是固定的参数，没有范围

handsomelee

山顶洞人 发表于 2019-1-6 14:17
这里面有个区分要注意，最优的参数我们通常无法获得。所以，这种摸索时间的做法，适用于首次放大，批量变更 ...

对啊，这个就是首次放大、改变批量、改变混合机型号转速时需要验证的。奈何质量负责人是个没有主见的人，看到缺陷就慌，不思考。我这做小的就惨咯

wsx

咨询内容：在工艺验证中，是否需要挑战关键工艺参数的上下限？比如一个工艺温度范围在15-25℃，在工艺验证中输入的温度是否考虑15或者25℃的输入。如果考虑15℃或者25℃的输入，那我的输出会超范围，如果不考虑，输出温度波动无法涵盖整个温度范围
回复：你好，工艺参数的上下限通常在研制阶段进行挑战确认。

这是NMPA官方解答。

xqliu

handsomelee 发表于 2019-1-6 20:49
只有辅料改变供应商也要重新确定混合参数吗，其他都没变

改变供应商，一般的流程是：寻样--检测--辅料对比--小试--小试质量检测--小试质量对比--小试工艺对比--试生产--试生产质量对比--工艺确认--工艺验证--汇总资料--备案

具体还要看你们的变更文件要求。

zhiyaoluzhong11

跟踪检查的这个是哪一阶段？像生产多年的产品，正常品种，设备没有发生变更，性能没有下降，应该不需要做这么复杂，正常三批。

冷雪清风

wsx 发表于 2019-1-6 08:15
如果使用三阶段工艺验证就没有这种缺陷产生了。工艺设计，工艺验证就是中试阶段，对设备和工艺的关键参数进 ...

目前混合时间都是一个时间点结束，没有10~15分钟，这类范围。

冷雪清风

wsx 发表于 2019-1-6 08:15
如果使用三阶段工艺验证就没有这种缺陷产生了。工艺设计，工艺验证就是中试阶段，对设备和工艺的关键参数进 ...

目前混合时间都是一个时间点结束，没有10~15分钟，这类范围。

915_雨

handsomelee 发表于 2019-1-6 20:48
我们的是批量和设备都没有变，辅料改变供应商也要重新确定混合参数吗

只是供应商变化不做这个，做稳定性，除非物料参数有变才整参数的。
具体自己评估就好。
很多时候因为参数的范围没做过，所有要做，是补做甚至摸摸情况，核实以前研发是不是瞎整，主要是让自己心里有底。