[药学] 廿年磨一剑，新型美托洛尔缓释剂突现卓越效能

囊萤映雪

[药学] 廿年磨一剑，新型美托洛尔缓释剂突现卓越效能

革命性的制剂工艺

★ 独立恒速释放的多微囊控释单元

★ 可掰开使用便于剂量调整

★ 持续20小时的稳定药物释放过程，独立于肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收等生理过程

★ 覆盖24小时平稳均衡的血药浓度

突出的治疗效能

★ 保持理想的选择性的β1-阻滞效应，有效避免对血糖、支气管阻力等不良反应发生

★ 24小时持续平稳的β1-阻滞效应，有效遏制晨峰高交感张力状态，改善病人预后

     

    新型美托洛尔缓释片(CR/ZOK)只需每天给药一次即可获得24小时平稳血药浓度和均一的β1阻滞作用，在西方国家经历近20年的考验，以其卓越的治疗效能，而迅速被广大临床医生所接受，成为目前全球使用最为广泛的β-受体阻滞剂。

生物药剂学特点

    根据剂量不同，每片美托洛尔缓释片含数百到上千个直径约0.5mm或更小的球型微囊，内核是活性药物成分，由不被蛋白酶水解的乙基纤维素多聚体形成的外膜包裹。将这些微囊和无活性的赋形剂压缩在一起，即形成了掰开使用仍可保持稳定的缓释制剂。缓释片的活性成分为琥珀酸美托洛尔，替代了平片的酒石酸盐，显著延缓了溶解速度，从而达到缓慢而持久释放美托洛尔的目的，并使药物总分子量小了32，即缓释片47.5mg/95mg的美托洛尔含量相当于平片50mg/100mg。 药片进入胃内迅速崩解，释放出的微囊广泛分布于消化道内，每个微囊作为一个独立的扩散单位以恒速持续不断地向囊外释放活性成分，供机体吸收利用。直至近20小时后所有固形成分被溶解完毕，药物的释放过程十分稳定，不受进食、体液pH值、肠蠕动等生理因素的影响。

药代动力学和药效学特点及临床意义

    正是由于缓释片具有持续约20小时的药物恒速释放系统，再加上药物本身3~4小时的清除半衰期，因此，一天一次给药即可维持24小时平稳均衡的血药浓度和持续理想的β1阻滞作用，在药代动力学和药效学等方面显示出极大的优势。

吸收过程更加稳定持久

    缓释片之所以可保持缓慢和持久的吸收过程，是因为除了制剂工艺的先进性外，更重要的是消化道绝大部分都可成为美托洛尔的吸收部位(尤以十二指肠和升结肠/横结肠为主)，这种多点部位吸收可使长时间存留于消化道不同部位的药物均被吸收利用。且缓释片的吸收过程几乎不受进食或其他因素影响。 缓释片在胃内崩解后释放出的球型微囊约50%在0.5~3小时从胃排空至小肠，药物在小肠内的转运时间大约3小时左右，转运过程也十分稳定，几乎独立于微囊直径和食物等因素。服用缓释片美托洛尔后大约3.5~6小时到达结肠被进一步吸收利用，在整个胃肠道的吸收速度缓慢而均衡，持续20小时以上，显著长于平片，可有效避免短时释放吸收的“剂量倾倒 (Dose-dumping)” 现象，减小局部刺激（表1 美托洛尔缓释片与平片在胃肠道传输时间比较）。 缓释片的生物利用度比平片低20%~30%，主要原因在于肝脏的首过清除效应具有饱和性。平片吸收迅速，可使肝脏的首过清除效应达到短时饱和，致使部分药物逃逸肝脏的首过清除进入体循环；而缓释片的吸收过程缓慢，单位时间内通过肝脏的药量较少，不能使首过清除效应饱和，被清除药物较多，最终进入体循环药量减少。尽管缓释片总的生物利用度约比平片有所降低，表现为在相同日剂量下，缓释片24小时总药-时曲线下面积 (AUC，通常受血浆峰浓度影响较大)比平片小，但总的β1阻滞作用却并不下降，甚至更高，表现为总药-效曲线下面积 (AUEC)相同或更大（表2 不同剂量美托洛尔缓释片和平片AUC与AUEC比较:缓释片AUEC等于或大于平片）。因此，用缓释片替代平片时，通常采用日剂量相同原则。

血药浓度更加均衡一致

    服用后吸收迅速、1~2小时达到峰浓度 (Cmax)，达峰时间短，代谢迅速，清除半衰期3~4小时，6~8小时后出现明显的谷浓度 (Cmin)。因此，24小时血药浓度波动指数 (FI)较大，从而使药物效应波动指数 (FIE)也相应增大，不利于临床治疗。而缓释片进入体内后，吸收缓慢均衡，服药后3~7小时达到最大血药浓度水平后一直均衡保持24小时，达峰时间显著后移，药-时曲线呈平缓的“高原平台状”，没有明显的Cmax和Cmin，FI和FIE较平片显著下降，因此，尽管三种给药方法的日剂量相同，但50mg bid和100mg qd平片的血药浓度波动程度比100mg qd缓释片分别高3倍和6倍。50mg 平片的峰浓度和200mg缓释片的峰浓度相近，因此缓释片更利于达到不同疾病治疗的目标剂量。

β1阻滞效应强度和选择性更加理想

    美托洛尔β1受体阻滞的选择性是相对的，当血药浓度高于治疗范围时即消失。美托洛尔血药浓度只有分布在适宜的“治疗窗”45~400nmol/L内，才能既保证β1受体的有效阻滞，又不使阻滞过度，且不干扰于β2受体效应。

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