【原创】也议培养基灌装是否需要做清洁验证

叶非

10月国家局公布了对于天津金耀集团湖北天药的检查公告，其中一条缺陷，“未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。”引起了大家的争议和讨论。培养基灌   装后，需要做清洁验证么？

首先，我们需要确认的是，什么情况下，需要进行清洁验证。根据GMP正文：“第一百四十三条　清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”

《附录：验证和确认》第三十九条  为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。

总结以下两个法规的规定，就是对于有可能产生污染和交叉污染（和产品直接接触设备或区域）的清洁方法，为了证明清洁方法能够有效的清除可能的污染和交叉污染，需要对清洁方法进行清洁验证。

培养基灌装中，使用到的设备是会和产品直接接触的，培养基是有可能会对产品产生污染的，所以培养基灌装后的清洁方法是符合以上对于清洁验证的要求，毫无疑问是需要进行验证的，如果没有做，肯定是不符合法规要求。

那么该如何去做培养基灌装后的清洁验证呢？因为清洁验证，针对的是清洁程序，所以也分为以下情况来分析：

一. 培养基灌装后的清洁方式和产品生产后的清洁方式一致

在这种情况下，你需要做的是在你原始的清洁验证方案中，将培养基当成是你的产品来进行分析，分析各类产品的溶解性、毒性指标等，然后再来确定清洁验证的目标物，选择残留限度和检测方法。这个并不需要单独针对培养基灌装的清洁写方案。

二.培养基灌装后的清洁方式和产品生产后的清洁方式不一致

在这种情况下，你需要单独起草方案，方案的内容和要求和清洁验证的一样，确定残留限度和检验方法。怎么去做，不在这里讨论，因为这是技术活，每个公司的选择都不同，以后有时间再讨论了。

有朋友也会问了，我培养基灌装一年才做两次，那么这个清洁验证要怎么做呢，是否可以用清洁确认代替清洁验证？首先，对于新建药厂的朋友，就不用说了，培养基灌装要做三次，你有足够的时间和批次做这个验证。

      如果是没有做过，现在需要补充做的朋友呢？首先，清洁验证要求你做三次，没规定你到底需要做多久啊？三次也就一年半时间，你做完一次，写一个阶段性的报告不可以么？做完三次，再出一个报告，不可以么？第二，虽然附录49条说“对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。”但是人家还说“每批后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。”清洁确认的要求和清洁验证有区别么？你是愿意不写报告，每批培养基灌装完了都去做清洁确认，还是愿意做完三批的清洁验证后，在清洁方法没有变化的前提下，就不需要再做清洁后的效果监测呢？

Sword

赞同叶老师的说法

道路漫长黑暗

培养基模拟灌装后进行清洁验证有利于降低污染风险，但这里的清洁验证之前没有作为一个强制/推荐性的项目被CFDA主动推进，相信不少检查员也没有这个意识，相应的培养基模拟灌装后没有清洁验证的企业想来也不在少数，湖北天药这一缺陷，有点先执法后宣法的意思，透着一股浓浓的技术牛的味道。

叶非

道路漫长黑暗 发表于 2016-10-9 12:17
培养基模拟灌装后进行清洁验证有利于降低污染风险，但这里的清洁验证之前没有作为一个强制/推荐性的项目被C ...

这是容易被忽略的一个地方，你不能说以前没人关注，就不应该被关注。无论从法规，从技术上，这个要求都是合理的！ 企业现在应该主动改变，而不是总是被动的等着人家没问题，我也没问题的想法了！不过，天药的这个缺陷，我估计不是关键缺陷，关键缺陷还是前面的未按工艺来做！

石头968

我们常说的验证，包含了“验证”和“确认”两层意思，法规中的细微之处，其实是可以感觉到的。
广义的验证活动，一定是要做的，具体方法可以是“清洁验证”或者“清洁效果确认”两种不同的考虑。
清洁验证需要按照工艺验证的思路来做。
培养基灌装的清洁效果确认可以按照PCC的思路来做。
另外，你可以阐述一下：
GMP附录《确认和验证》第四十八条，对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。
这一条规范的意义和适用范围
至于是做“清洁验证”还是“清洁效果确认”我觉得对培养基灌装后清洁来说，都可以，选择自由，做了，有效，就可以了。

石头968

实际上，清洁验证≈Nx清洁效果确认+持续性的日常监测+验证方案（报告）……
本质上没什么区别。

石头968

https://www.ouryao.com/thread-116628-2-1.html
2013年就在讨论这个问题了

大呆子

确实是有忽略，其实这个验证还是很好做的

1509027241

关于“培养基灌装是否需要做清洁验证”，发表个人粗浅看法：
此事 在应用中，叫“验证”或“确认”都无妨。但事实上，更侧重于效果确认。
1、培养基灌装，不等同于产品生产；
2、培养基灌装后的清洁方法、检测的内容更简单；（我也可以叫清洗验证，水冲即可。呵呵）
3、每批培养基的性能不完全相同，如 粘度。冲洗的时间也不同；达到标准就行了。个人觉得，非要固定CIP时间，没实际意义！

其他话题：有人说，培养基后，仍有不做清洁验证的？听后，感到很怪异！ 不用学GMP，也应该知道的：需要做的。若是真有（不做的），那是GMP实施的“悲哀”吧？

叶非

1509027241 发表于 2016-10-9 17:39
关于“培养基灌装是否需要做清洁验证”，发表个人粗浅看法：
此事 在应用中，叫“验证”或“确认”都无妨 ...

任何验证和确认，都是侧重于效果，但是效果的目的，是为了确认程序的有效性，而不仅仅是结果。固定CIP时间，对于CIP来说，是关键参数，不能说没有实际意义。清洁验证某种程度上 也是一类工艺验证，你用工艺验证的思路去理解，会更合适。

叶非

石头968 发表于 2016-10-9 14:15
实际上，清洁验证≈Nx清洁效果确认+持续性的日常监测+验证方案（报告）……
本质上没什么区别。

确认清洁效果和清洁确认，不是一个概念。

叶非

石头968 发表于 2016-10-9 14:44
https://www.ouryao.com/thread-116628-2-1.html
2013年就在讨论这个问题了

难道检查员是老蒲友？

石头968

uiofer 发表于 2016-10-9 19:12
难道检查员是老蒲友？

有可能是老蒲友，呵呵
我想检查员不应该教条主义，其实每批次只做清洁效果确认，风险应该是可以接受的，不应强制要求做专门的培养基模拟后的清洁验证，这样是不科学的

叶非

石头968 发表于 2016-10-10 08:57
有可能是老蒲友，呵呵
我想检查员不应该教条主义，其实每批次只做清洁效果确认，风险应该是可以接受的， ...

但是我估计他们应该是什么都没有做！

石头968

uiofer 发表于 2016-10-10 09:15
但是我估计他们应该是什么都没有做！

应该是根本没有考虑过这个问题

错得很离谱

赞同楼主观点

拽拽

lele2008

我们请的专家也提出了这个问题，想问一下培养基的溶解性和毒性指标怎么定？其残留限度和检测方法怎么定？

叶非

lele2008 发表于 2017-3-24 16:58
我们请的专家也提出了这个问题，想问一下培养基的溶解性和毒性指标怎么定？其残留限度和检测方法怎么定？

查资料！

lele2008

uiofer 发表于 2017-3-24 17:52
查资料！

呵呵资料参考哪些？给点提示目录！！