重大突破！匹敌吗啡、却不会上瘾的完美止痛药诞生

毒手药王邓智先

重大突破！匹敌吗啡、却不会上瘾的完美止痛药诞生  
导读近期，科学家们发现了一种新型阿片止痛药。它的镇痛效果能够与吗啡匹敌，更惊喜的是，它不会导致呼吸抑制、药物成瘾等副作用，而吗啡却会。科学家如何做到的呢？故事讲起来有点长，他们不过是从头开始找，并结合了结构学、计算机、化学等知识……

8月17日，《Nature》期刊发表一篇文章，揭示了一种能够与吗啡媲美的镇痛化合物。最让人惊喜的是，它不会出现明显的呼吸抑制、上瘾等副作用，至少小鼠试验是这样的。


这一突破由斯坦福大学医学院、北卡罗莱纳大学（UNC）和埃尔朗根-纽伦堡大学的科学团队合力完成，是他们集结上百万药物筛选、药物化学分析以及大规模临床前试验等一系列工作，通过跨学科、跨机构研发出的杰出成果。

目前，该药物已经在动物身上验证其独特疗效，且不会让小鼠对其上瘾。这一进步对于医生、患者甚至于整个医疗界来说，都是非常好的消息。

从头开始：寻找更安全的止痛药

阿片类镇痛药可以与中枢神经互作，缓解疼痛。但是反复使用或者用量过大，易出现呼吸抑制、药物依赖、呕吐等副作用。

近几十年，美国因过度服用阿片类药物而死亡的人数一直呈上升趋势。2014年，美国共计28000名患者死于麻醉过量，其中超一半死亡是因为阿片类药物。2016年2月，奥巴马总统提议投资11亿美元用于治疗阿片类药物成瘾问题。上个月，美国国会通过相关法案，旨在遏制阿片类药物滥用及改善治疗现状。

但是不可否认的是，即便上瘾成灾、副作用严重，阿片类药物依然是目前现代医学对抗疼痛的最强大武器。

所以，科学家们一直在寻找能够代替阿片类药物的化合物。

传统的药物开发是在已上市药物（吗啡）的基础之上，通过改变其结构试图在保留其原有疗效的前提下，消除它的副作用。但是，斯坦福医学院分子和细胞生理学教授Brian Kobilka、加州大学旧金山分校的药物化学教授Brian Shoichet团队却不想这样做。他们选择了一条更为激进的道路：从头开始，借助计算机算法从药物库中筛查新化合物！

问题解决的关键：仅仅镇痛，避开副作用

2012年，研究团队之一、斯坦福大学医学院特聘研究员Aashish Manglik和Kobilka实验室其他成员对μ阿片受体的三维结构进行了研究。

μ阿片受体是阿片受体家族成员之一，其结构类似于大脑和脊髓细胞表面的蛋白。当吗啡或其他衍生物与μ阿片受体结合后，该受体会释放信号，激活细胞内下游通路，最终达到镇痛效果。

值得注意的是，当吗啡类药物与μ阿片受体结合时，其镇痛效果是借助一条信号通路中一系列特殊级联反应实现的。而它们的呼吸抑制副作用则是由另一条信号通路负责。

理清这两条信号通路之后，科学家试图将止痛效果和副作用剥离。如何“取精华去糟粕”是问题解决的关键。研究团队的思路是，仅仅激活μ阿片受体，避开其他任何阿片受体，从而只启动负责止痛功效的信号通路，不去碰与副作用相关的信号通路。

那么，是否存在具备这一完美特性的小分子呢？“专一止痛之旅”是否能实现？Manglik与加州大学旧金山分校的相关研究团队展开了合作。

从结构学到计算机：筛选出完美化合物

作为文章共同作者，加州大学旧金山分校药物化学实验室的研究生Henry Lin博士在其导师Brian Shoichet教授的指导下，通过计算机算法在一个“虚拟的药用化合物库”中对300万种合成化合物进行筛选。

结果，他们锁定了2500种化合物，这些化合物预估都有与μ阿片受体结合的能力。随后，他们再次缩小范围，最终捕获到23个化合物作为进一步测试的候选物。

Lin和Shoichet关注的是化学结构在本质上不同于已上市阿片类药物的化合物，只有这样才能避免激活副作用的信号通路。以此为条件后，研究人员最终找到7个化合物。

从1.0到3.0版：新化合物的完美变身

这些化合物被送至UNC药理学和药物化学教授Bryan Roth的实验室。Roth对它们进行了深入分析，最终发现其中一个化合物，能够在强烈激活“好”的下游通路（镇痛）的同时，不去牵扯“坏”的信号路径（呼吸抑制）。

虽然优势显著，但是这一化合物（1.0版）却没有用于治疗的足够力量。为了优化其属性，Roth团队与FAU药物化学负责人Peter Gmeiner教授合作。

Gmeiner团队构建了该化合物的多种版本，并确定其中一种（2.0版）能够更好地与μ阿片受体结合。随后，Gmeiner在2.0版基础之上添加了羟基，使其能够更牢固地与受体结合位点贴合。

最终，3.0版分子诞生！研究人员将其命名为“PZM21”，其与μ阿片受体结合的强度是原版本的1000倍。

PZM21不仅不会显著激活其他阿片类受体，而且还会抑制Kappa受体的活性（该受体与焦虑、幻觉等副作用有关）。

Roth团队以小鼠为模型，证实PZM21确实有镇痛疗效，且效果堪比吗啡。最重要的是，PZM21出现呼吸抑制的程度大大减轻。同时，斯坦福大学的研究团队构建了没有μ阿片类受体的突变小鼠，对这些小鼠注射PZM21后，并没有出现明显的副作用。
此文来源于网络

老男人

个人觉得没有成瘾性也未必就安全，有无其他毒副作用还有待实验与临床

kkkkkking

需要时间的检验

工作QQ

求结构。。。。CAS 号公布下呗，牛逼大家一起吹哈

无敌的寂寞

身体不上瘾，心理会上瘾

zysx01234

这一突破由斯坦福大学医学院、北卡罗莱纳大学（UNC）和埃尔朗根-纽伦堡大学的科学团队合力完成，是他们集结上百万药物筛选、药物化学分析以及大规模临床前试验等一系列工作，通过跨学科、跨机构研发出的杰出成果。NB，这种研究精神是值得学习的。

wuhuaguo54321

是药三分毒

皇后

我要买

小洁

真的不会成瘾吗，有待后期的验证