【BE豁免】品种和规格，不是一回事？

仲夏秋夜云

【BE豁免】品种和规格，不是一回事？
昨天，寂寞如雪的一篇关于四大参比制剂的文章引起争议。争议的纠结点在于品种的BE豁免和规格豁免的问题。多数人认为规格豁免和BCS分类无关，所以当品种不管API是什么分类，需要符合几个条件即可获得小规格豁免。也有人认为，目前的指导原则关于BE豁免提出了几个条件，其中的大前提还是和BCS分类有关的。
那我们来扒一扒目前的指导原则。这么说吧，国际通行规则ICH啥的也有很多，但基于一致性评价这事儿是国内的事儿，先来看看争议点的起源。PS，都说国内的指导原则直接搬国外的，那是不是看不看英文原版的问题都不大……先将就着吧。
2016.05.19 国家局 《人体生物等效性试验豁免指导原则》
法规截图如下：

2016.03.18 国家局 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则 其中附件三：《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
法规截图如下：

按照这指导原则，精毒麻放等一些特药或任何高剂量有安全风险的品种，是采取低剂量规格进行生物等效性试验的。这点在实际操作上也被接受。根据这一段上市申请要求，除了1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。符合额外三个条件：1）试验规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。片剂和胶囊这两种剂型，能豁免的不仅仅是小规格，特殊情况下大规格也能够豁免。注意，这里仅说了片剂和胶囊。全文也只在这一段有关于豁免的描述。
关于调释制剂，有一段关于认为等效的描述：


好的，以上就是争议的来源。

部分蒲友明确表示，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，BCS分类根本就是其他规格是否能豁免的因素，规格豁免和BCS分类无关。
部分蒲友认为，该指导原则中的一句话值得商榷：在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征。符合生物等效性要求，是否有关BCS分类？我们的符合生物等效性要求指得是什么？因为对于BCS IV类的产品来说，难溶难渗，这对于ivivc来说算是有影响。工艺处方不同的，必须有高剂量BE一致和线性两个前提才能豁免，只有一个规格的，不能免。因而在一致性评价的工作中，虽然原研药很可能做过药代动力学特征的研究，通过文献也能查到，但对仿制药起来说要获得BE小规格豁免，其实并不太容易。这里头涉及了药代动力学特征研究，处方组分、工艺和原研药的相关性等等门槛，这对目前我国仿制药企业来说几乎很难充分证明。
2005.03.18 国家局 《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》
额……可能有更新的，但在国家局网站搜索，目前该指导原则未显示作废。
该指导原则全文解释了BE的定义以及操作方式
好了，接下去各种海外指导原则等着蒲友们继续查找。
bioequivalence studies with pharmacokinetic endpoints for drugs submitted under .pdf (155.13 KB, 下载次数: 12)

2016-8-9 17:19 上传

点击文件名下载附件

差不多总结是这样：
1、争议来源都是有道理的。至少都能找到出处，扔法规出来。一方说法规，法规说不用顾忌分类，小规格豁免是国际惯例。一方说实际操作很难，你告诉别人可以豁免，其实是给了一个看得到拿不到的饼。
2、理解上，可能在两个逻辑上。目前国家局出台的BE豁免技术指导原则中基于BCS分类申请。
3、关于《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中提及的符合生物等效性要求，这条并没有找到需要和BCS分类有关，至少关联的法规没有提及。
4、BCS IV类的产品从品种上来说，无法豁免BE是达成共识的。但对于一个规格证明等效之后，其他规格是否可以豁免BE存在争议。争议点有基于科学性的，毕竟IV类比较特殊，一部分蒲友认为IV类产品不一定能证明体内外相关性呈线性。也就是说，需要提前证明该品种的体内外相关，且大小规格呈线性才有被豁免的可能性，而这大小规格呈线性的做法只有看原研药的数据了。同时，处方等比例的问题是否在一致性评价过程中会遇到困难，都是问题。
5、蒲友认为，不管法规上怎么说，小规格豁免对所有企业都是好事，也希望之后的操作可以认可小规格豁免，明确豁免自证内容，也或者美国、日本、英国等橙皮书就是证据，直接推动一致性评价工作进展。

zysx01234

品种是爹妈，规格是兄弟姐妹，哈哈
一个品种可以有多个规格，如一种饮片，其规格有净制片和炮炙片，化药有一次精制工艺和多次精制工艺又分注册和非注册。。。

北重楼

小规格豁免理论上存在可能，实际上还是没那么容易，特别是BCS四类，难度太高了

yuansoul

翻译 和 姓郑管理  综合出来 的 骡子

hongwei2000

（二）和（三）是并列的关系
（三）不是（二）的子集
所以（三）中的药物不是（二）中所指的BCS 3类

仲夏秋夜云

hongwei2000 发表于 2016-8-9 13:13
（二）和（三）是并列的关系
（三）不是（二）的子集
所以（三）中的药物不是（二）中所指的BCS 3类

收到，改改

hongwei2000

仲夏秋夜云 发表于 2016-8-9 13:19
收到，改改

第二篇文献两段之间也应该是并列的关系

仲夏秋夜云

hongwei2000 发表于 2016-8-9 13:21
第二篇文献两段之间也应该是并列的关系

第二篇文没问题啊，就是口服溶液和片剂胶囊剂，属于并行

zhongruixin

如果都做了BE了还没搞明白豁免指导原则的。。。。。。。。我觉得也挺。。。。