有关中间产品/待包装产品存放时间验证

眷念锁眉间

    最近在闲暇时间里，重新审视中国GMP的时候，忽然发现第232条条款耐人寻味。
    第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
    首先个人认为本条款主要是针对于bulk product异地加工转运后的包装，此时可能涉及到bulk product的转运和存储等等变异因素，那么此时由这些bulk product进行包装的成品应进行稳定性考察以评估过程变异对于成品的影响，这一点法规说的很明确。但是我们仔细思考一下，我觉得此条款也同样适用于企业内部的所有holding time study，为什么呢？
    第一：作为OSD来讲，混粉/颗粒Powder 素片 Core tablet 包衣片 bulk product 包衣液 coating solution 等等都会在实践生产过程中遇到停留，那么停留之后物料/产品本身是否变化，是否依然符合要求，对于这点我们往往采用holding time study来解决，在方案中往往会基于风险角度定制物料/产品的CQA指标进行考察，如类似于稳定性考察模式的阶段性取样检测，但并非是稳定性考察，最终根据最终挑战周期，确定极限保留时间，在此保留时间内，物料/产品的质量应符合所定的CQA，往往我们会认为只要符合预定的CQA就认为是符合要求的。但是这里有个思维黑洞，因为我们在挑战极限的时候所取样品并非极端样品源，为详细阐述本人观点，现假设某企业预计混粉/颗粒的暂定holding time 为15天，素片为30天，包衣片为40天。我们针对上述情形常规存放时间验证的思维是同正常PV批同步进行。那么问题来了，当进行混粉工序后，我们习惯上会取样模拟正常放置物料的方式来模拟物料放置，此处的样品我们暂且标记为Sample of Powder;与此同时除去样品外的混粉会继续运动到素片，同样模拟素片放置模式取样进行研究，此处样品标记为Sample of tablet，同样素片会继续运动到包衣片，同样取样放置模拟存放，此处样品为 Sample of coated tablet。那么好了问题来了，虽然针对上述三种样品都会分别周期性的按照CQA指标进行检测，同时这些样品的接受标准同正常流转过程对应的标准。但是这里在思维上忽略了一个思维漏洞，那就是极限的重叠，比如15天放置后的混粉去压片，然后再放置30天去包衣，然后再去包装，历经85天后的片子对应最终产品的影响怎么样，是否会有影响？其次这个85天内历经的存储条件是否完全一至于正常生产过程中的存储，因为很多先进空调系统都设计有值班模式。那么基于这样的情形此时再去解读开篇中232条的最后一句，是否引人深思。
    第二现在目前进行存放时间验证的思维模式探讨：
    常规思维 存放时间验证过程中主要考察物料/中间产品的固有性质的改变（杂质和微生物限度以及含量、等等） 和对应工艺顺应性的改变 （可压性、片子硬度等等),但是缺少这些极端条件累加对于最终产品的影响评估，个人认为缺少一个稳定性考察，，这也就是本人对于232条最后一句暗含的意思的理解。当然这些工作的实际意义和可行性需要各位同行的探讨和斧正。
    第三简介目前本人的验证思维：
    在进行物料/中间产品的存放时间研究过程中本人除了进行上述第二所述的固有属性和工艺可压性的指标评价外，增加了上述极端条件叠加产生的最终产品稳定性考察，也可以说是对于232条法规的应用。同时本人在取样的时候，也是不同于上述模式，除了正常不停滞物料/中间产品一生产便进行取样外，还会重点研究由Sample of powder 的样品在放置条件下放置15天进行压片，再从这些片子进行取样作为Sample of tablet 2进行考察，同样在规定条件下放置30天后进行包衣等等，以此类推做到最终的产品，会进行一个稳定性考察，以综合评价这些极限条件对于最终产品的影响。
    第四 跟大家分享一个案例，有一个粉末压片的品种，就是在我所说的极端叠加条件下出现裂片，单独一个因素是不会出现任何质量问题的。
    第五很多时候，我们都在讲工艺的设计很重要，也有很多人认为这种极端条件是不可能发生的，但是个人认为这些研究可以为未来偏差调查提供足够的支持，大家想过没有为什么存放时间对于企业是非常结合实际的，我想每个企业的偏差调查期限都会限制在一个月，至于为什么是一个月，原因就是案发现场第一性，往往就是一个月，生产中遇到问题或者春节放假一个月很正常，所以这些工作做到位了，实际操作很舒服，我见过最悲剧的事情就是偏差调查中出现偏差原因就是物料超出了存放时间。也许写了太多，也没有表达明白自己内心的想法，也许这些愚见也是劳民伤财。请各位畅所欲言：

雪松无悔

个人比较赞同老师的想法，但一般好像没见过真的如此做极端挑战稳定性试验的，但这样有一个问题就是总混颗粒或粉取样量得足够多才行，太少的话无法压片或压片的装量或片中等不稳定，且有可能对其他质量控制参数有影响从而影响稳定性及后续包衣，实际基本都按照老师您说的阶段挑战的试验。

冷血无情

你的观点的确跟个别检查老师类似，要求留样压片等，也可以考虑极限情况，但是，想过这个过程多么复杂么，就算想做到30天，那是不是还得至少在15,30,40（45/35）天的时候分别取样，每批产品的每个工序都如此，种种组合，种种挑战？但是，殊不知这种极限出错的概率是多少？为了这个极限概率无形的增加多少成本？没压片一次清场一次就要大清，就要换批，为了一个莫须有的错误，增加如此之多的成本，能够坦白接受的老板，国内估计千分之一不到吧；固体制剂出了问题，通常还算有着各种“黑幕”能够解决的，算不上完全报废了，至于能够报废的，只要不是太高价值的，估计报废也能承担的起了；简单来说，不能拿特例来对待中国的国情，虽然，严格来说这样是有必要的

wsx

原理是不错的，我认为这么做可以作为一种研究，但不是从生产实际出发。假使出现这样的极端情况，采用同步确认的方式也是可行的，也就是说预计需要储存40天，那么在这期间应当分阶段取样进行分析，比如10天、20天、30天、40天。单纯检测40天的数据也是不可取的，需要一趋势性的分析。就是难以实际去确认这样的极端情况，除非公司愿意花费这样的周期生产3批工业化产品。而且还需要对这样的3批产品进行加速试验和长期稳定性考察，以考察这样的极端情况对产品质量的真正影响。因为这样的工艺是非正常的，是一种偏差。或者说也可以经过3批这种模式的正式工艺验证，以后所有生产都是按照这样的时间进行。这种极端情形还涉及产品放行的问题，如果遇到这种极端情形，除非经过了3批工业化的极端情形确认和稳定性研究，是否需要BE？？（因为产品在注册研究阶段一般而言不会进行这样的研究，也就是说产品的性质可能已经发生了无法预知的变化而没有体现在质量标准中，临床效果可能有很大的变化。）至少从我的角度出发不能放行，也就是说这样的3批工艺验证的产品就是报废，不能放行。

kc1711422001

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liurg_china

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