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本文本文原创为丽珠研究院副院长陈亭亭，转载请取得作者授权，谢谢！ 一致性评价，领导喊你赶紧开工！ 一致性评价最新会议精神 2016年6月23日下午 近日来，各大微信群和微信公众号开始流传一份据说是北京局某处长在一场会以上的发言，涉及到大家最为关心，形式最迫切的一致性评价工作。如果这份网传内容属实，那应该是迄今为止官方最为明确的表态和发言，不再是遮遮掩掩，含糊其辞。这样的喊话，对于还在犹豫不决的企业来说，无意是一针强心剂，将这些观望的企业往实操阶段推了一把！ 整个发言内容被网友归总为15条，且看我们这位局长抖都说了些什么，每一条内容，我们又该如何理解和运用。 1. 企业要取舍品种； 全国数千家制药企业，相信每家企业或多或少都拿着些“陈年”，有些并未生产，俗称“僵尸文号”，有些有少量生产，为企业利润贡献不大，有些则是销量大、利润薄，不赚钱的品种，也有一些是企业的大品种。一些老字号企业，手上甚至拿着上百个文号要做一致性评价，如果全部都要去做，不仅仅是投入巨大，时间上也来不及，也实在没有必要浪费人力物力去做一些“鸡肋”品种的评价。 在开展一致性评价之前，企业面临的第一个问题就是“哪些药要做？哪些该做？哪些该放弃？”，所以局长同志首先喊话“要取舍”。 2. 企业要进行二次开发，要对品种进行系统性的研究； 从纳入289个一致性评价目录的品种来看，绝大部分都是在那个“兵荒马乱、乱世出文号”年代产生的品种，其申报处方工艺是否可行、质量是否可靠、稳定性是否合格，相信我们的从业人员心中都有数，也是心照不宣了。正因如此，个人推测这289个品种，至少有90％是需要进行二次开发的，当然这个“90％”纯属张口就来，没有真正算过。 所以，局长同志这句话是让企业要有心理准备，不要心存侥幸，还想着啥也不做就能上BE，就能通过一致性评价。天上不会掉馅儿饼！ 3. 参比制剂先备案，尤其是对于没有合适对照药的，也要抓紧，也要报。总局要让各企业赶紧动起来！ 局长同志也知道企业的痛点－参比制剂，应该也知道很多企业在参比制剂的选择上还在犹豫不决，还在等着国家局发布参比制剂目录。企业的担心也不无道理，就怕“踏空”，万一备案的参比制剂不在国家局的目录里面，岂不是白忙活了？ 犹豫不解决问题，也白白浪费了时间，所以国家鼓励企业先就参比制剂备案。 换个角度来看，企业把参比制剂都纷纷备案请示国家局了，那么国家局的专家们是不是就可以通过企业报上来的内容进行筛选和甄别，从而建立“参比制剂目录”，再公布给行业内使用呢？这就是利用全行业大家的智慧形成“参比制剂目录”，不仅效率高，而且信息全面，不容易出错，更何况“高手在民间”。这也可以有效避免国家局自己组织专家创建“参比制剂目录”的费时费力和不全面。 所以，从多个角度来说，企业是应该积极主动，尽快提交参比备案。 4. 关于一次性进口手续总局要求由各个省局负责。关于进口通关问题，北京局可能还要负责周边省市的通关； 早有传闻国家局会把一次性进口的手续交给省局来处理，这是一个重大李利好！在一致性评价之前，原料一次性进口批件的办理周期差不多有4～6个月。现在下放给省局，毕竟在亲妈手上，人头和流程都很熟悉，相信手续办理的效率和速度会快很多，也为企业节省了不少时间！ 5. 同一个品种选择的对照药可能就是有所不同，参比制剂的备案都是要经过一致性评价办公室的专家审评论证过的，只要是审批通过就可以开展。各企业一定要抓紧！ 又提到参比，这句话更印证了之前的推测，国家局也在等大家报的情况，再建立或修正自己的参比制剂目录？！ 6. 体外溶出曲线要纳入到质量标准里，要随时应对检查。即使BE一致，4条溶出曲线也必须一致； 这句话有些匪夷所思，不知道是不是听报告做会议纪要的人搞错了？首先、溶出曲线纳入质量标准？这是历史性的创新吧？我们都知道，质量标准中，速释制剂都是单点溶出限度，缓控释才会有不同时间点溶出量的规定。其次、即使BE一致了，还要求4条溶出曲线也要一致，这就有违科学性了。就拿BCS IV药物来说，体内外没有相关性，实在是不太可能做到BE一致，体外4条曲线还能一致。 这段话虽然信息量很大，很核心，但个人觉得表述和记录有误。 7. 化药BE备案相当于申报注册的一套资料，完成生产验证后才可以填全。而且还需要先伦理批准，才可以备案；目前系统里可以查到BE成功备案的仅为3个；如果备案过程中有修改，还需要提交总结报告，可以激活整个系统。（比如预BE不成功，就需要重新调整备案资料）； 这一条信息量巨大，之前很多企业为了争取时间，有打算用中试批完成稳定性和BE研究，再做生产验证，至少可以节省3个月以上的时间。局长同志明确说了，这样不行！必须完成生产验证！ 现在已经有3个备案成功的案例？不知道是否会公开？也好为后续的企业提供有参考意义的信息。 8. BE结束后至少要准备4套资料：2套上交一致性评价办公室+1套自己+1套药检所； 这一点没啥好解读的，申报资料都会这么要求，只是交资料的对象变了而已。 9. 豁免的品种可先申请，国家局陆续也会出台豁免目录； 真的吗？国家局要出豁免目录？又能超越欧美了？不过众企业还是不要对这个豁免目录抱太大希望，根据个人在生物豁免方面的了解和解读，这份目录更可能是针对不同规格和不同包装形式的，而不是真的基于BCS分类的完整豁免。至于豁免目录的推出时间，极有可能在2018年之后。 10. 改变处方工艺后，将何时报送CDE，目前还未确定；是CDE同意变更后才可以？ 这一条内容再次印证了行业担忧，整个一致性评价工作，国家局也是在摸着石头过河，还有很多实操的环节仍不明确。面对这些问题时，企业该怎么办？只能靠企业的智慧，为国家局建言献策了！ 11. 对于要进行有效性临床试验的，可以通过补充申请，取得临床批件后开展。但目前该方案还在探讨中； 这一条应该跟大家推测的操作流程基本一致，当然，有些企业也琢磨是不是可以先参比备案再开展临床研究。现在看来，还是得走原来的补充申请途径。 当然，方案还在讨论中……同样需要企业的智慧。 12. 至今为止一致性评价大部分政策已经明朗，各企业要尽快动起来； 再次鼓励大家，快点行动，时间真的不多了！至于政策是不是真的都已经明朗，就仁者见仁智者见智了。 13. 试验样品要全部医院留存，不能返还给申办方，以便随时进行检查； 关于试验样品的问题单独提出来一条，应该是契合临床核查暴露出来的问题，进一步提高要求。 14. 毕局长要求一致性评价的数据要效仿美国（统计）同步生成试验数据； 毕局长要求，效仿美国，同步生成试验数据。这一条该如何理解？一盘很大的棋？如何生成试验数据？如何管理数据？如何利用这些数据？会不会局长大人也还没想清楚？设想很好，实操还有难度。 15. 补充： （1）复方制剂还需要等政策； 既然复方制剂还要等政策，那为何在289个品种目录中会出现复方制剂？比如复方甘草片，咋整？对于有复方制剂文号，又在289个品种目录中的企业，又该何去何从？是不是心里凉了大半节呢？！ （2）总局要求全部仿制药要进行一致性评价，该仿制药的定义是按照新注册分类来划分； 这个有点时间线错乱，全部仿制药都需要一致性评价，很好理解，但是为什么又按照新的注册分类来划分？我们都知道一致性评价的提出是在四五年前，新注册分类则是最近几个月的事情！由于个人不善于使用数据库，不知道这样的划分改变会在品种数量上带来多大差异。直觉告诉本人，范围是又扩大了！而且这一条提法，与一致性评价的各种发文貌似有些矛盾。 （3）预BE即使结果失败，也需要上报（这是姚晨的意见）； 预BE失败的可能性很大，是否需要上报，有待商讨。从逻辑上来说，应该是药学研究－BE－再药学研究－再BE，直至成功。这个过程中可能涉及到多次处方工艺改变和BE方案调整，信息量之大。国家局应该是更多关注成功的结果，而不是失败的过程，BE失败更多的是企业要承担的风险和责任。 另外，预BE试验失败的上报改在哪个阶段进行，最终的申报资料吗？ （4）预BE需要进行备案，才可以实施。 这一条毋庸置疑，在国内擅自开展BE试验是违法的。在目前的形式下，企业会选择在正式备案的BE方案中，设计一次或多次预BE试验，所以是在备案之后开展的。 换个角度来看，是不是国家局允许企业申请预BE的备案，而不是正式BE试验？如果真是如此，对企业来说，又是一次重大利好！ 总得来说，这次网传信息不管真实性、完整性如何，都是一次主题和内容都非常明确的喊话，在过往的官方喊话中实在难见。这次会议纪要内容明确了许多企业还很迷惑和犹豫的地方，也带来了新的疑惑和不确定性。 总结一下中心思想： 1. 赶紧做！不要再观望！ 2. 时间不多了！ 3. 要取舍，不要眉毛胡子一把抓！ | 
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发表于 2016-6-26 09:40:34
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