武永峰：数据可靠性法规概述及案例

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武永峰


吉林省食品药品监督管理局药品生产监管处副处长，主要负责药品生产监督管理和药品GMP检查工作。
从2002年加入吉林省食药监局至今的十余年中，作为检查组长参与国内及国外的药品GMP认证检查、产品上市批准前检查，主要涉及生物制品、药品、原料药的GMP检查等，是CFDA2011年首批实行进口药品海外检查的国际检查员之一，同时多次参加世界卫生组织对中国疫苗监管体系评估中由WHO专家担任观察员的药品GMP检查。
毕业于吉林大学生命科学学院生物制药专业，取得制药工程专业硕士学位，目前是ISPE中国区法规委员会委员。在进入吉林省食药监局之前，在一家生物制药公司从事重组白细胞介素2及干扰素α2b的生产技术工作。

以下是课程文字实录
数据可靠性法规概述及案例 武永峰
本次数据完整性分享主要分为两部分：第一是数据完整性法规，包括国内及国外的法律法规；第二是主要检查缺陷，以案例的形式进行分享。”数据完整性，是一个老生常谈的话题，就像我们说一个人需要诚信、一个企业要诚信一样，虽然最近两年欧盟和美国的监管机构在检查中发现较多的数据完整性方面的问题，但实际上这并非新话题。

药品生产研发的一个特性是信息不对称，即监管部门和药品的研制生产者在药品技术信息方面是不对称的，药品的研发和生产机构最清楚药品本身的质量、特性和属性以及风险。而对于监管部门来说，他们对药品的评价都是基于申请者提交的资料。
监管部门做出的批准与否、上市前许可的检查、上市后的监测，实际上都是基于申请者提交的这些技术资料。如果申请者提交的资料或者数据不完整、不准确，这对于监管部门包括用药者和患者都存在很大风险和不确定性。
Part1数据完整性国内外法规
数据完整性相关法规包括两个部分：法规和规章、行业技术指南。无论欧盟EMEA、美国FDA、还是中国CFDA，关于药品GMP规范的总体原则是一样的，但整体来讲，我们的指南，在数量、内容、技术深度上，与欧美还是存在一定差异。”在国外（美国、欧盟等），往往由企业和行业协会推动标准升级，发布技术指南，推动行业进步和技术发展，而中国，往往由监管部门推动标准升级，企业相对处于被动接受地位。
数据完整性相关方面，PDA、ISPE、WHO近些年有很多指南。关于数据跟记录的管理规范，MHRA 在2015年发布了指南，WHO和FDA发布了草稿。

数据完整性是什么？
指的是在药品整个生命周期中，包括药品研发、生产以及上市后的监测，相关的数据和记录要符合数据完整性要求。
1计算机化系统验证≠数据完整性计算机化系统验证不等于数据完整性与数据管理，但如果要完成计算机化系统的验证，就必须有数据完整性的概念。
而建立数据完整性的“习惯和文化”，也不是一蹴而就的，需要一个庞大而广泛的前提条件的支持。
数据完整性与企业文化息息相关，包含计算机化系统的验证，企业管理者要认同数据完整性这一概念，并提供资源和支持。
2数据完整性原则：ALCOAA：attributable to the person generating the data 可追溯至数据由谁生成L：legible and permanent 清晰并持久C：contemporaneous 同步O：original (or true copy) 初始（或正确的副本）A：accurate 准确
3中华人民共和国药品管理法第十条  除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。
第十一条  生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。
第十二条  药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。

数据完整性，国内外有何不同？
药品生产质量管理规范（2010年修订）涉及数据完整性的内容，与MHRA 数据完整性指南的比较。
1数据完整性的定义
药品生产质量管理规范（2010年修订）附录11计算机化系统定义：是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。
MHRA 数据完整性指南定义：数据完整性的范畴包括所有数据在整个数据生命周期中的全面性、一致性和准确性的程度。
期望 / 要求：数据完整性设置必须在整个数据生命周期中，保持数据的准确、完全、内容和含义。
MHRA指南“期望”的侧重点在电子数据领域/计算机化系统。
2数据在质量体系中的作用
药品生产质量管理规范（2010年修订）第八条  质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。
第十条  药品生产质量管理的基本要求：（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅
MHRA数据完整性指南数据完整性是制药质量体系确保药品质量的基石。数据管理体系应该与欧盟EU GMP第一章所述的质量体系结合在一起。
投入到数据管理的精力和资源应与其产品的风险等级相对应，同时还应该权衡其他质量保证工作的资源需求。
因此，生产者和分析实验室并不是要刻板地进行常规的数据核对，而是要设计出并运行一套管理体系，来控制数据完整性的风险，而且详细记录这个体系合理性的支持依据。
3文件复制
药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百五十七条  原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。
MHRA数据完整性指南正确的副本：经确认与初始记录完全相同的复制件。初始记录和正确的副本必须维持记录的完整性（准确性、完全性、内容与含义）。
初始记录完全正确的复制件可以和初始记录放置在一起（例如纸质记录的扫描件），并建立文件记录体系来核对和记录复制记录的完整性。
4数据采集
药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百六十条  应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。
MHRA指南手工（纸质）数据和电子数据在数据完整性方面的要求是一致的。
生产者和分析实验室要意识到，从自动化/电脑系统回归到手工（纸质）记录的做法，并不能减少对数据完整性进行控制的要求。
这反而会造成对条款2001/83/EC第23条的不符合，该条款要求企业根据科学和技术发展的状况，采用普遍接受的科学的方法进行药品生产和检验。采用数据自动采集方式或将打印机连接到设备。
5数据保存
药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百六十二条  每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。
批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。
质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。
第一百六十三条  用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。
MHRA数据完整性指南数据生命周期 ：销毁数据的规程应该考虑数据的关键性和法规对数据保留的要求。
对需要长期保留的记录应进行归档（在某些情况下，保存期长达30年），例如批次文件，上市许可申请数据，来源于人体的起始原料的可追溯数据（不是详尽的清单）。
此外，必须能够及时调取至少最近2年的数据，以满足法规部门检查的目的 。
6数据处理系统设计使用原则
药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百六十三条  如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。
使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。
药品生产质量管理规范（2010年修订）附录11计算机化系统第十四条  只有经许可的人员才能进入和使用系统。企业应当采取适当的方式杜绝未经许可的人员进入和使用系统。应当就进入和使用系统制订授权、取消以及授权变更的操作规程。必要时，应当考虑系统能记录未经许可的人员试图访问系统的行为。对于系统自身缺陷，无法实现人员控制的，必须具有书面程序、相关记录本及相关物理隔离手段，保证只有经许可的人员方能进行操作。
第十六条  计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员，方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准，并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果，考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统，用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。
MHRA 数据完整性指南系统的设计应遵循数据完整性的原则：对记录事件时间的计时器进行权限控制；用户权限控制以防止（或审计追踪）数据篡改；员工进行数据核对时，对进入原始数据进行权限控制。
审计追踪：当计算机化系统用于电子化采集、处理、报告或储存原始数据时，系统设计应始终提供具有保留全套审计追踪的功能来显示对以前保留的数据和初始数据的所有更改情况。数据的所有改变应该可以关联到数据修改者，应记录更改的时间并给出原因。用户应该没有权限修改或关闭审计追踪功能。
7管理员用户权限
药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录11无相应规定
MHRA数据完整性指南系统管理员角色，根据组织的规模和性质，尽可能将系统管理员权限的数量限制到最少。
不能采用无法区分身份的系统管理员帐户。
担任系统管理员的人员登入系统时应采用唯一的登录帐号，以便审计追踪能追踪到特定个人。
不得将系统管理员权限（授权的操作，如数据删除、数据库修改或系统配置的修改）分配给数据（数据生成、数据审核或批准）的直接利益方。
当由于组织结构构原因不可避免时，可采用不同权限的双用户帐户来实现同等水平的控制。
使用系统管理员权限进行的所有更改必须在质量体系中被监督和批准。
8空白记录管理
药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百七十三条  原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。
第一百七十八条  批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。
MHRA数据完整性指南对用于数据记录的纸质空白模板进行控制。
9主数据/基准数据
药品生产质量管理规范（2010年修订）附录11计算机化系统第十八条  对于电子数据和纸质打印文稿同时存在的情况，应当有文件明确规定以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据。
MHRA数据完整性指南Primary Record /基准记录：当采用多于一种方法同步收集或保留的数据发生不一致时, 该记录作为首要判断依据。
当相同信息同步被多于一个系统进行记录时，数据拥有者应界定由哪个系统生成并保留的数据为基准记录，以防数据出现不一致时可以进行判决。
“基准记录”的属性应在质量体系中进行明确定义，并且不得因个例而变化。
10记录誊写
药品生产质量管理规范（2010年修订） 　第一百六十一条　记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。
在欧盟、美国、WHO等国家组织颁布的药品GMP规范中，没有规定记录誊写方面的内容，但实际上往往是禁止的。纪录誊写是造假的温床，靠回忆写记录容易产生差错。
Part2检查缺陷及案例
制药工业的规律
1、技术性强，信息不对称。药品生产制造涉及化学、药学、医学、生命科学、工程学、仪器设备等多学科，监管者与研制生产者掌握信息不对称。监管内部部门之间、企业内部布恩之间，信息不对称。
2、药品生产过程本身产业链长，影响产品质量因素较多，原辅料、包装材料、设备、仪器等等。药品从研发到临床、生产、上市后监测，药品生命周期各阶段，均可能影响产品质量。
3、药品生产是团队（团伙）行为，不是几个人就能完成的，生产、物料、质量多部门协同配合。这种特点也决定了，药品生产中的造假行为也需要团队配合，必须从生产、物料购入、物料出入库、质量管理、检验等多方面协同配合，因此药品生产造假行为很容易出现漏洞，回顾性检查也能发现问题。
4、对人才要求较高。技术密集型、人才密集型的行业，例如QC人员、工程设备人员、生产管理人员，均需要相应的专业背景和职业培训。
5、药品生产有其特殊性（防止混淆、污染和差错），但符合制造业的一般规律，影响要素：人、机、料、法、环、测；制造周期、成本控制、生产过程控制等。
6、药品生产过程具备回溯性，而药品流通很难回溯。药品生产监管可以通过生产过程各环节的痕迹进行回溯，比如生产记录、检验记录、物料购入、物料领用发放、仪器设备使用，每一部分记录都可以拓展延伸，进而延伸至药品生产全过程。
很有效的工具：鱼骨图，按照药品生产的逻辑过程进行拓展。
常见的缺陷
1、使用的软件缺少数据审计追踪功能；
2、使用计算机软件处理数据的系统，缺少密码或其他方式控制系统登录，数据更改和删除没有记录；
3、共用管理员账号登录系统；
4、更改计算机系统时间：审计跟踪显示，计算机系统时间更改过。现场检查时，部分仪器的系统时间不是当前时间；
5、.org文件与.dat文件应该是一一对应；
6、在计算机操作系统（如windows）下，保存在硬盘中的图谱文件的删除、复制、剪切等不受控；
7、电子数据缺少定期备份；
8、含量测定项目进针针数不足，缺少平行样；
9、环境监测数据，“完美”的微生物监测和粒子数监测；
10、“完美”的培养基模拟分装试验结果（同步观察）；
11、偏差极少或几乎没有偏差；
12、几乎看不到OOS；
13、几乎看不到返工、重新加工和回收之类的记录，尾料可能都废弃吗？
14、文档储存场地缺少相应的安全措施；
15、系统性编造记录，按照生产工艺和质量标准，编造原辅料购入、原辅料检验、批生产记录、批检验记录、日常环境记录等，隐瞒实际生产数量，逃避监管；
16、数据编造，有意 or 无意但是存在可能；
17、生产/检验记录反映不出实际操作过程，比如记录反应三小时，无起止时间；
18、称量过程：实际反复多次称量，仅记录结果；
19、空白的批生产记录（或批检验记录、辅助记录等）不受控，传统人工的文件管理方式，文件更新时，个别关联文件未更新；
20、誊写记录，批记录不是现场实时同步记录，无法反映真实生产过程，生产/质量部门对现场操作活动无法掌控。
具体案例
伪造高效液相/气相色谱图：从该公司办公地址质量管理人员工作电脑中调取的高效液相色谱图显示，醋五味子检验记录（批号140301、140302、140303）图谱数据的生成/创建时间是2012年1月，而上述三批检验记录显示检验时间是2014年3月。该公司中药饮片检验记录中的高效液相色谱图存在雷同现象。
黄芪（批号140801与140102）含量检验的高效液相色谱图中，有4张谱图存在保留时间一致的问题，批号140102的检验记录时间显示检验时间为2014年1月12日，批号140801的检验记录显示检验时间为2014年8月8日，但是上述检验操作在使用的高效液相色谱仪工作站（编号SH07-112-1424）的工作日志文件中，找不到对应的操作时间。
批号151001甘草与批号150319甘草的含量测定（甘草酸、甘草苷）高效液相色谱图完全一致；
不具备相应仪器，出具报告：2014年《固体制剂车间空调净化系统再验证报告》记录了各洁净区操作间的风量及换气次数，实际企业无风速测定仪。企业无法提供验证期间测定的尘埃粒子原始记录及打印的数据条；
编造环境沉降菌监测数据：经检查，质量控制实验室于2015年6月3日～6月20日进行洁净区沉降菌监测，根据企业环境监测计划及洁净区面积和布局，上述沉降菌监测至少需要培养皿530只，但该公司实验室只有285个培养皿；
提前出具检验报告：质量管理部门未按要求出具检验报告书，现场检查发现企业生产的溃疡灵胶囊（批号：140101）已出具了检验报告书，但检验报告书显示报告日期为2014年1月12日。（现场检查时间 2014年1月9日至1月10日）
后补检验记录：现场检查时，检验人员正在编写小儿牛黄清肺散（批号：Y12B09，2012年生产的批次）成品批检验原始记录。（现场检查时间2014年6月3日至6月5日）
批生产/检验记录无法反映真实批次批量：公司2013年11月及12月的财务记录显示，该公司自2013年11月及12月期间，陆续购进过甘草、桔梗、防风、黄芪、牛膝、黄芩等药材，也销售过上述药材的饮片，但该公司无法提供相应的生产和检验记录；
空白记录不受控：固体制剂二车间制粒室未生产血栓心脉宁胶囊，现场有一张空白的血栓心脉宁胶囊批混批生产记录。
数据 / 记录造假的责任
严重违反药品GMP规范要求，面临按假药论处的可能、承担刑事责任。
1调查的启动
过于完美的数据，易成为调查的起点，例如洁净区环境监测数据；从洁净区环境的微生物监测入手，企业的环境监测计划、使用培养皿数量、培养箱数量、培养基灵敏度测试、培养基购买凭证、实验室微生物操作、阳性微生物领用发放记录、物品灭菌记录等。
完美的溶出曲线数据：研究报告显示，某颗粒剂产品与原研产品在不同pH介质中溶出行为的比较，溶出行为基本一致；现场试验时，同一产品由于在不同样品杯内溶解行为存在差异。验证三批颗粒所用原料粉碎的粒度分布差异较大。
仪器只能识别样品，出具数据或谱图，但仪器无法辨别样品的编号（批号），实验室很多操作是人为完成的，例如各种溶液配制，样品配制等等，所以数据完整性仅依靠计算机系统是远远不够的，根本还在于企业的自觉遵守，全体员工的自觉行动，在于执行。
检查一旦发现在数据完整性存在问题，会引发更进一步的延伸检查，或拓展检查覆盖面。
可以通过现场操作或试验来验证记录是否属实，例如环境监测、溶出曲线、含量检验、有关物质检验等。
2适用范畴
产品生命周期---产品研发、技术转移、申报/上市、商业化生产；数据完整性关键在于企业质量文化（老板文化）；鼓励报告问题，重视及时解决问题；尊重科学，建设意见反馈机制；鼓励勇于承担问题责任并致力解决；全员参与。

Part3微信课程上的互动问答
课程结束后，不少人提问，下面选取有代表性的问题，将武永峰的回答，实录如下。”Q问题一：对中药提取涨料，怎么看？
武永峰：中药？仅代表个人观点，目前我觉得中国在中药发展上，有点跑偏。
日本、韩国、德国、加拿大、澳大利亚等国家，对中药管理采取比较务实的态度，即，能说清楚的，就按照天然药物管理；说不清楚的，按照老祖宗的古方执行，比如日本的汉方药管理，是一种务实的做法。在北美、欧洲、日韩，很多古方的汉方药不纳入药品的管理范畴。
中药为什么涨料？和药材有关，药材的种植条件变了，提取设备功能上来了，出来的浸膏量就多。
在以往对德国生产天然植物药的企业进行检查发现，德国对中药的管理比较务实，企业在中药提取中，存在一些变更，这些变更如果不影响现有标准的含量的话，变更以企业备案为准。
原药材含量肯定有不同，同样设备同样提取工艺，肯定浸膏不一样啊。质量标准的制法把制成多少片多少粒给限定了，这样难免会出现所谓涨料的情况。根本原因在于标准和工艺的不合理性。
还有就是整体的管理思路，能管明白就按照天然植物药管理，按照通行的科学理论和方法管。管不明白的就认同老祖宗的做法，古法古方。
但是很遗憾，现在国家对于中药的管理思路一味参照化药，这样把中药管死了。
Q问题二：数据局域网监控，有没有较好的系统？
武永峰：现在我了解到的，有的是做LIMS系统。有的是由仪器供应商承包，比如有WATERS公司承包的局域网，可以兼容其他品牌仪器的。
看企业的预算和需求，LIMS很昂贵，动不动就上千万。当然在这里我不方便推荐，大家可以找仪器供应商去选。
你要是能找个仪器供应商给你打个折扣，兼容个其他仪器的，价钱差不多，能接受的可以考虑谈谈。
Q问题三：中药挥发油收集难达到理论值，怎么看？
武永峰：一是和中药材本身的挥发油含量相关，二是和提取工艺相关，三是看你的蒸馏冷凝器的功能，如果设备本身的挥发效率收集效率低，肯定会影响挥发油的收集效率。
是不是要考虑提取温度，包括冷凝器的冷凝温度，实验室小试可能挥发油合格，放大到生产达不到要求，那可能就和设备有关。再比如提取方式，静态提取、动态提取、篮式提取等等。
Q问题四：非最终灭菌制剂，B级背景下局部A级，其中B级背景区在线监测监测点数确定有没有具体规定。有人说一个点就可以，有人说要根据面积来确定。请问老师的建议是？（小容量注射剂，B级区五十多平方）
武永峰：ISO 14644有规定，监测点的数量，一般是洁净区面积开根号。但是也有特例，比如无菌操作区，根据操作风险设定监测点数量，开根号的数量这种情况用于洁净度等级验证。
Q问题五：在线监测布点数，因为两个单位做方案，有做一个点，也有做两个点的，现在不确定，所以请教各位老师。
武永峰：供应商方案不论是一个还是两个，要说明理由是什么。是不是充分考虑了人流和物流走向、操作的暴露。
我觉得在线日常监测，要考虑生产过程人和物的走向。其实日程监测数量和等级确认一样没有什么坏处。在人物流最频繁的位置设置，人和物平时达不到的地方，你设置在线检查也没意义。
不是一个点也不是两点，人和物料的路径，小容量注射剂好像在生产中也就是一开始装配泵和软管针头，生产中好像真没什么物料可搬运，所以在线监测点要能监测到人走动的走向。
QWen:：粉针车间一天生产多批号，批与批之间环境自净有要求吗？我厂想24小时生产。
Hui：你提取的药材是花果类，容易漂浮的，还是根茎类，提取方式影响提取效率。还有你的蒸馏馏分的收集方式，还是灌装液体后再冻干。
Wen：无菌粉。
Hui：在海外检查中，我遇到过一个批次无菌灌装在48h的，灌装批量一批是50万只左右。你看我们的药品GMP规范，要求除菌过滤器一般不超过一个工作日。是用隔离器，还是RABS，还是开放式系统，你的案例就是直接分装无菌粉，可能24小时生产。这里要看你的设备的方式。
Wen：不是冻干粉针，是无菌粉直接分装。
Hui：密闭的设备，如果没有外来干扰污染，设备本身一直处于密闭状态，理论上没有污染可能。
Wen：生产线是隔离器FFU。
Hui：但是你用的灌装设备是完全密闭的么？比如是用隔离器吗？如果是隔离器的话，没有外来干扰，没有污染，生产全过程密闭，还有对应的模拟灌装试验，当然得看你的灌装试验周期是多长时间。理论上你多多长时间的模拟灌装OK，那么你实际灌装就OK。模拟验证数据为每批分装时间不超过12小时。你没试试超过12小时的么？在国外的工厂，无菌灌装有达到4～5天的。
Wen：我的问题，第一批在规定时限内完成，做小清场，不用再考虑自净，第二批可以接着生产，可行吧？
Hui：为什么不一直把一批分装完呢？这样就不会有不同批之间的清场了，可以做一个大批量的分装啊。
Wen：由于原料批号不同。
Hui：那要求供应商提供大批量的批号。

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