【原创】丙戊酸钠片原研处方工艺分析

毒手药王邓智先

【原创】丙戊酸钠片原研处方工艺分析
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1.概述
    丙戊酸最早于1882年由贝弗利S.伯顿作为戊酸的类似物合成。1967年，丙戊酸
的第一个制剂在法国获批，作为抗癫痫药物，商品名为Depakine，法国赛诺菲制药
生产，为原研制剂。目前本品已成为世界上最广泛的处方抗癫痫药。丙戊酸也被用
于预防偏头痛和躁郁症。1974年丙戊酸钠被引进日本，商品名Depakene。适应症为
主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时
对复杂部分性发作也有一定疗效。1）饮酒可加重镇静作用。
（2）全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显。
（3）与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。
（4）与阿司匹林或双嘧达莫合用，可由于减少血小板凝聚而延长出血时间。
（5）与苯巴比妥类合用，后者的代谢减慢，血药浓度上升，因而增加镇静作用而导致嗜睡。
（6）与扑米酮合用，也可引起血药浓度升高，导致中毒，必要时需减少扑米酮的用量。
（7）与氯硝西泮合用防止失神发作时，曾有报道少数病例反而诱发失神状态。
（8）与苯妥英合用时，因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变，由于苯妥英浓度变化较大，需经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定。
（9）与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。
（10）与对肝脏有毒性的药物合用时，有潜在肝脏中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能。
（11）与氟哌啶醇、洛沙平（loxapine）、马普替林(maprotiline)、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用量以控制发作 。
本品为抗癫痫药。其作用机理尚未完全阐明。实验见本品能增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na[sup]+[/sup]通道的作用。对肝脏有损害。

口服胃肠吸收迅速而完全，约1～4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%，有效血药浓度为50～100μg/ml。血药浓度约为50mg/ml时血浆蛋白结合率约94%；血药浓度约为100μg/ml时，血浆蛋白结合率约为80%～85%。 血药浓度超过120μg/ml时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度(脑液内的浓度为血浆中浓度的10%～20%)，t1/2为7～10小时。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出，少量随粪便排出及呼出。能通过胎盘，能分泌入乳汁。

原料药性质
解离常数：pKa = 4.6
在各溶出介质中的溶解度（37℃）：
pH1.2：0.6mg/ml
pH4.0：1.2mg/ml
pH 6.8：1000mg/ml以上
水：1000mg/ml以上
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
  在各pH值溶出介质中：未测定。
  光：未测定。
BCS分类：Ⅱ类为低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出可能是药物吸收的限速步
骤，有可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中的测定溶
出曲线。
2.上市情况
目前国内丙戊酸钠片共有14个文号，规格为0.1g和0.2g；
    无进口产品上市。
    无进口本地化产品上市。
丙戊酸钠片原研制剂（Epilim）在英国和澳大利亚等国上市。   
3.原研情况
赛诺菲Depakine在英国注册的商品名为Epilim（丙戊酸钠片，规格100mg），为原
研制剂
日本参比制剂为协和发酵株式会社的丙戊酸钠片（Depakene），规格为100mg和
200mg  
4.处方工艺分析
处方来源一： EMC，赛诺菲公司的Epilim 100mg Crushable Tablets
规格：100mg
片芯组成：玉米淀粉，高岭土，胶态二氧化硅和硬脂酸镁。
分析：以淀粉浆为粘合剂湿法制粒压片。
处方来源二：丙戊酸钠片（Depakote）
片芯组成：纤维素聚合物，二乙酰单酸甘油酯，聚维酮，预胶化淀粉（含有玉米淀
粉），硅胶，滑石，二氧化钛，和香草醛。
Depakote tablets are for oral administration. Depakote tablets are
supplied in three dosage strengths containing divalproex sodium
equivalent to 125 mg, 250 mg, or 500 mg of valproic acid.
Inactive Ingredients
Depakote tablets: cellulosic polymers, diacetylated monoglycerides,
povidone, pregelatinized starch (contains corn starch), silica gel,
talc, titanium dioxide, and vanillin.
In addition, individual tablets contain:
125 mg tablets: FD&C Blue No. 1 and FD&C Red No. 40.
250 mg tablets: FD&C Yellow No. 6 and iron oxide.
500 mg tablets: D&C Red No. 30, FD&C Blue No. 2, and iron oxide.
处方来源三：丙戊酸钠ER250和500mg片剂：FD＆amp; C蓝1号，羟丙基甲基纤维素
，乳糖，微晶纤维素，聚乙二醇，山梨酸钾，丙二醇，二氧化硅，二氧化钛，和甘
油三乙酸酯。
此外，500毫克片剂含有氧化铁和聚葡萄糖。
Depakote ER 250 and 500 mg tablets: FD&C Blue No. 1, hypromellose,
lactose, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, potassium
sorbate, propylene glycol, silicon dioxide, titanium dioxide, and
triacetin.
In addition, 500 mg tablets contain iron oxide and polydextrose.
分析：国外为薄膜衣片，直接压片或聚维酮为粘合剂湿法制粒、压片、包薄膜衣。
国内有的厂家为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。

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