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WHO的偏差及风险指南是笔者看到最全面的关于偏差的指南之一，里面提供了关于偏差，异常事件，以及不同级别的偏差进行分类的原则，很值得借鉴，更多解读，请关注本人的微信平台，PharmaGMP。
从这个流程图中可以看出，Event的概念最大，所有异常的情况都可以称之为异常事件，这里比较难以定义的实际上是何为Significant Impact（明显影响），明显不明显往往很难去量化。
看一看WHO举的两个例子：
仓库空调系统临时断电，同时仓库中没有温度敏感的物料，并且仓库的温度条件始终在规定的范围内；
生产工艺过程参数或环境监测数量达到了警报限但仍然在可接受的范围内；
通过这两个例子，可以发现关键词实际上是“没有偏离标准”，但是对于这类异常事件，WHO的要求是仍然需要记录，但不需要进入正式的偏差记录流程（It nevertheless needs to be documented (e.g. record in batch record or logbook, as appropriate) in case it needs to be retrieved later as part of an investigation as applicable）。
如果通过上述的决策树，需要继续往下走，就是Deviation（偏差）了，这与之前提到的偏差的定义也是吻合的，偏差一定会有偏离，异常事件往往只是警示。
如果判断为偏差，需要对其按照Minor, Major和Critical进行进一步的分类。如果三个判断框答案均为否的情况下，可以判断偏差为Minor（一般偏差）。
再往下一个层级，如果任意一个判断框的答案为是的情况下，又可以继续细分为两种情况，流程图中画得不是特别清楚，正文中有两处关键词，对于Major Deviation（主要偏差）而言，关键词是Unlikely（不太可能）对病人产生影响；对于Critical Deviation（关键偏差）而言，关键词是Highly Probable（极有可能）对病人产生影响。通俗一点儿说，Critical偏差产品基本上是需要报废或者返工了，但Major偏差有可能还不至于影响产品质量，需要通过进一步的调查来确证。
Minor Deviation Example
一般偏差举例及点评
Skip of FEFO principle (first expired-first out) in raw material handling.
没有按照物料的先进先出原则发放原辅料；
点评：违反先进先出的原则更多影响的是业务上库存的水平，只要所发的物料在有效期内，没有发错或是投错料，对于产品质量是没有影响的，通常也不会影响后续的物料使用等流程。但是如果是因为计算机系统的问题，导致的违反FEFO原则，就另当别论了。
Balance out of tolerance used to determine gross weight of raw materials upon reception.
在原辅料接收时所用的地称超出可计量可接受范围；
点评：接收时的称重与投料的称量对于称的精度要求不同，接收时的所称的毛重对于最终投料量并没有影响，由此可见，即使同样都是称，应用于不同的场合，对其维护的要求其实也是可以基于风险的，这也体现了笔者一再强调的一个原则，Validate for Intended Use。
Pressure differential out of established limits in class D washing area.
D级清洗区域的压差超出了规定的范围；
点评：注意关键词，D级区以及清洗区域，可能的污染对于待清洗的设备而言是可以接受的，一般情况下，清洗后的设备会要求密封保存，而且一般也不会直接在清洗区域存放，所以可以认为是一般偏差。
Inadequately trained personnel to perform warehouse cleaning activities.
从事仓库清洁工作的人员培训不充分；
点评：同样是人员培训，这个例子里的对于仓库清洁操作的培训与下面的例子中提到的无菌测试操作人员培训不足分级结果就明显不一样，仓库的清洁操作多数涉及到的是外包装，对于物料的质量影响往往有限。
Major Deviation Example
主要偏差举例及点评
Use of unapproved reference standard to test an API or drug product.
采用没有被批准的对照标准品去测试活性成份或产品。
点评：产品是生产出来的，不是检测出来的，这里的前提应该是仅适用于质量检验过程中发现偏差，如果测试结果已经释放，并且被测的API或产品已经投放市场，分级有可能还会更高。
Inadequately trained personnel to perform sterility tests.
进行无菌测试的人员没有经过充分的培训。
点评：这条和上一条类似，应该仅限于测试阶段，没有充分培训的后果往往是造成假阳性或者假阴性，影响对产品质量的判断，但对于产品质量本身并没有影响。
Production started without line clearance.
生产开始前没有进行清线。
点评：个人觉得这里应该有一个前提，就是后清场是根据规程进行的，要是完全没有清场，带来的混淆的风险还是比较高的。
Filter integrity test has been carried out using equipment with no documented installation qualification completed.
过滤器完整性测试已经执行完成，但并没有文件化的证明，证明设备进行过安装确认。
点评：没有确认过的设备并不意味着产生的结果不可靠，但是偏差除了要考虑对产品质量的影响以外，还需要考虑对合规的影响。既然设备的确认是法规要求的活动，那么没有经过确认的设备从合规的角度而言是有重大的违背的。
Gross misbehavior of staff in a critical aseptic process.
在关键的无菌工艺过程中有严重的不当的人员操作。
点评：这个偏离的关键词在于关键的无菌操作，无菌工艺操作本来就有污染的高风险，这也体现了偏差与风险的有机结合。
Pressure differential out of established limits in aseptic fill areas.
无菌灌装区域压差超出了预先制订的标准。
点评：无菌真的是高风险，没有金刚钻，可不好揽瓷器活。
Operational parameter out of range for a parameter defined as non-critical.
一个定义为非关键的操作参数超出了规定的范围。
点评：非关键参数亦或是关键参数实际上是基于对产品和工艺的理解。
Untrained personnel responsible for segregating the approved and rejected raw material in the warehouse.
没有经过培训的人员负责在仓库中对于批准和拒绝的物料的区分。
点评：有风险，但是有可能不至于对最终产品的质量带来影响，因为在后续的发料过程中可能还会有额外的确认，风险的检出度较高，但同时这又或许是一个体系上的问题，所以判定为主要偏差。
Critical Deviation Example
关键偏差举例及点评
Expired or rejected API component used.
过期的或者被拒绝的API被用于生产。
Sterilization record of product-contact material used in aseptic filling process not available or unacceptable.
无菌灌装工艺过程中，直接接触产品的物料灭菌记录不可获得或不可接受。
Incomplete inactivation stage of fermentation.
发酵工艺过程中灭活步骤不完全。
Temperature out of control limit during detoxification stage.
消毒过程中温度超出控制限。
点评：关键偏差的判断反而会相对容易些，基本上都是一些对产品质量有影响的偏离。
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发表于 2016-5-23 21:13:08
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