【原创】制粒工序的返工处理与挑战

道路漫长黑暗

    通常在我们打开一袋感冒颗粒时，能够观察到颗粒呈现外形规则、粒径均匀的条状或近球状。那么药厂是怎么将颗粒全部做的又规则又均匀呢，答案可能是做不到，只是不规则或者不均匀的颗粒被筛除了才使我们看到的颗粒表现一致。

    颗粒剂在制粒工序往往有一个过筛操作来控制颗粒的粒度分布，过筛的原因有两点，一是满足外观及粒度检查的需要，毕竟患者服药时倒出一堆碎渣可能对药品的质量提出质疑。二是满足后续生产的需求，大部分颗粒剂包装设备是通过控制分装体积保证产品的装量，因此对颗粒的粒度分布和流动性有一定要求。

    以常见的湿法制粒来说，其原理是在物料中加入粘合剂，干燥过程中粘合剂的溶剂组分逐渐挥发，液体桥转变为固体桥制得最终颗粒，制粒之后会有一部分物料粘结成为大的颗粒或团块，一部分物料因为碰撞崩裂等成为细粉，这是湿法制粒的原理决定的，即便是进口设备也不能避免，比如进口的流化床干燥机也有捕集袋、也有震荡清粉操作。这种大颗粒和细粉的数量尽管各不相同，但通常比例高到绝大多数企业舍不得丢弃，采用重新制粒的方式带入合格产品中。

    对于这些大颗粒和细粉的定性，企业通常认为可预见的二次制粒是生产工艺的一部分，按照GMP要求进行相应的验证评估后应视为合法。但很多检查专家的倾向是应定性为不合格的中间产品或尾料，即使通过常规项目检验，也不能充分证明这些产品质量是否可靠和稳定。鉴于GMP规定不合格的制剂中间产品、......一般不得进行返工，处理方式应首选丢弃，不认可重新制粒的处理方式。

    某省认证中心调查后认为产生尾料数量较大的原因为企业产品处方和生产工艺不当、物料的质量控制不当、生产设备装备落后、质量管理不到位等原因，是由于企业自身控制不到位产生的。这就使得多数企业重新制粒的处理方式面临合规风险，在不甘心废弃处理的情况下选择了不体现了事。

    假如将湿法制粒的二次制粒过程转移到干法制粒过程，可能就有不同的结论。以论坛中某合资企业批记录生产过程为例，其生产工艺包括压实---粉碎和整粒---再压实。“预混物料加入压实机中压实，将压实物过20目筛进行分离，能通过20目筛的细粉重新压实。压实物用摇摆式颗粒机粉碎后进行再压实直到不小于85%颗粒在60目以上。”批记录体现的压实循环次数多达4次，这不正相当于湿法制粒中的二次制粒甚至三次、四次制粒工艺吗？之所以接受干法反复压实一来这是外企的工艺，通常有充分的验证评估文件。二是基于干法制粒不涉及溶解干燥，对物料性质的影响较湿法制粒小这一认识，但这一认识是一个总体趋势，并不代表任意产品湿法制粒就一定导致超过干法制粒的质量变化。以此作为评判标准，并不是科学的、有数据证明的合理结论，更像是一种凭借个人感觉的风险评估。

    有意思的是在新版GMP附录二原料药中明确规定“多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中”，我们也期待在经过充分评估审核验证的基础上，多数批次都要进行的二次制粒能够作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。

蒲公英原创文章，转载请注明出处。

@大呆子 @绿茶.

andyouandme

大颗粒和细分，应该可以返工。制剂只是禁止重新加工，不禁止返工。

andyouandme

事实上，制剂也应该允许多次返工。只有有充分评估，返工后的产品符合质量要求，就可以。

赵旭锋

这时候发文章啊，先占个地方，明天来仔细学习

syhorchid

二次制粒有奥妙

大呆子

这是一个不能触碰的问题

其实干法反复压实也存在一定的风险，在压实过程也会出现高温，有的物料甚至会出现晶体转型

道路漫长黑暗

大呆子 发表于 2015-12-21 08:01
这是一个不能触碰的问题

其实干法反复压实也存在一定的风险，在压实过程也会出现高温，有的物料甚至会出 ...

温度的问题好解决，设备一般都有水冷，产品反复干压行不行，其实分产品，有的影响质量了，有的如果不影响似乎也不好盲目拒绝。

道路漫长黑暗

andyouandme 发表于 2015-12-20 22:08
大颗粒和细分，应该可以返工。制剂只是禁止重新加工，不禁止返工。

确实是一个有风险的操作，即使有评估，也面临合规风险，检察员真要是给落上一条也没话说。

大呆子

道路漫长黑暗 发表于 2015-12-21 08:26
温度的问题好解决，设备一般都有水冷，产品反复干压行不行，其实分产品，有的影响质量了，有的如果不影响 ...

水冷其实并不能从根本上解决总是，确实不能一概而论，但如何评估是个难题

天睦

赞，好文章，点燃了固体制剂工艺里大家都心照不宣的问题
对于制粒工段产生的细粉，如楼主所说按照干法工艺来处理，对于较为稳定的产品来说，是个好办法
但是，我相信很多企业更加舍不得的是压片、内包等工序产生的细粉，如压片机转盘因为正常工作被甩出来的细粉、更甚者从吸尘器里被吸出来的全部细粉、压片造成的重量差异的不合格品、内包过程中产生的断片、碎片等非包衣产品的全部素片不合格品，都被概括到可该范围了。
这个时候法规是不是可以进一步明确返工、回收、重新加工的定义，并以指南性方式给予指导呢？

貂婵

确实是一个有风险的操作，即使有评估，也面临合规风险，检察员真要是给落上一条也没话说。

无为

返工应该没有问题

yangjin7309

通过工艺验证，风险可控的，算正常的工艺，不算返工或重新加工。灵活运用GMP关于返工与重新加工，也就是通过风险评估与验证合格之后的“返工”是允许的。

北重楼

返工的风险更多的在于我们是否对工艺研究透彻

ceq518

新版给返工操作增加了不少的要求，但具体怎么做才能不留下被检查官员否定的口实，似乎没有什么明确的资料和培训。既然目前大多数企业都避免不了这个问题，而且在实际生产中这个问题的确又真实存在，监管部门还是要从解决实际出发，与药品生产企业一起共度“难”关。

~溺水的鱼~

受教了 初学者  学习学习

kkkkkking

我是主打合成药颗粒剂的，一直听说中药颗粒剂尾料过多的问题。从旁观的角度看，难道不是有些麻烦就上一步制粒的后遗症吗【不排除有些产品是确实需要】？比如我知道1个产品，其实挥发油外，其他是标准的合成药辅料，完成可以采取合成药颗粒剂的方法，可是在强大的习惯下，仍然上了一步，真是相当的无语。虽然制粒机+专门的造粒机一直被中药界认为落后，但是，事实是这样组合，控制得当，就是水平差些处方不理想些，成品率95%还是没问题的，完美的可以到98%+。  

小金库

感谢蒲友分享。