新药是否有临床价值是创新的真正标准

毒手药王邓智先

核心提示：　在过去10年，医药创新和生产力显得萎靡不振。FDA批准的新分子实体（NME）和生物药（BLA）数量逐年下降，制药业的创新能力日渐衰落。然而，这些新药能真正衡量创造力吗？　
　在过去10年，医药创新和生产力显得萎靡不振。FDA批准的新分子实体（NME）和生物药（BLA）数量逐年下降，制药业的创新能力日渐衰落。然而，这些新药能真正衡量创造力吗？　　
　　DDEP填补空白
　　通过观察FDA近10年新批的药物，可以发现，在FDA批准NME和BLA名单中，更多是一些复方制剂和应用药物输送技术增强疗效的药物（DDEP），如改剂型。就个别而论，这些产品与NME的疗效和商业价值相当，DDEP正在填补NME数量减少所造成的空白。
　　评估创新标准的一个很好例子，是电子行业的苹果电脑公司。尽管iPhone、iPad和MacBook Air产品取得了巨大成功，不过评论家却认为，自从苹果公司推出第一代iPhone引入的iOS操作系统后就没有“创新”，只是不断改进和增强iPhone的功能。同样，iPad仅仅是iPhone和iPod Touch的扩充产品。
　　如果制药业“创新”的标准就是NMEs的批准数量，那么，目前临床疗效确切并有重要商业价值的产品，如舒利迭（Advair）和多瑞吉（Duragesic）就不是“创新”产品。
　　舒利迭是一种复方制剂，它使用了之前批准的活性成分，但该药能很好改善哮喘和慢性阻塞性肺病患者的生活质量，其累计销量超过600亿美元，为葛兰素史克的研发项目提供了许多资金。其他非创新DDEPs，如硝苯地平（Procardia XL）、缓释哌甲酯复合制剂（Concerta）和Suboxone，通过混合不同的有效成分，使用创新的药物输送技术实现更好的疗效。　　
　　行业创造力
　　2000年FDA批准53只新药， 2010年批准54只，很大程度上每年的批准数量仍然是一致的。即使在2005年和2007年，FDA批准的NME和BLA数量不多，但加上复方制剂和DDEP，总体批准数量达到往年平均水平。
　　根据数据显示，DDEP对制药行业创新性成果的重要性日益增加。虽然过去10年，DDEP每年批准数量仍落后于NME / BLA批准数量，但更先进的技术已让DDEP的批准数量接近NME / BLA。　　
　　三大益处
　　医药创新的真正标准，是一个新药是否具有临床价值，能否为患者带来更好的疗效、安全性和耐受性，或能改善患者的生活质量。无论是NME、新复方制剂还是DDEP都应该具有这3个益处。
　　虽然DDEP往往被认为，为提高方便而减少剂量，但这个特点常常被解释成，改进剂量，实现更好的疗效。对于扩展新的适应症，DDEPs通过使用新的或已批准的活性成分，提供新颖的治疗方案。著名的例子包括芬太尼贴剂（Duragesic）治疗慢性非口腔疼痛缓解，紫杉醇（Taxus）减少再狭窄的血管形成以及氟替卡松（Flovent）使用吸入法治疗哮喘。
　　重新批准和验证药品的活性成分，不仅提供了新的治疗方案和商业机会，也令企业更好地管理风险。复方制剂和DDEP可能存在与疗效有关的开发风险，但不太可能存在安全问题。FDA规定，使用已有的活性成分生产复方制剂的排他性有效期只有3年。而使用已证实复方制剂较原来制剂有更好的疗效或安全性，来申请长期专利保护，已变得相当困难。大多时候，DDEPs和复方制剂只有3年的风光期。
　　当拿复方制剂和DDEP产品与NME比较谁胜谁劣时，这样的做法受到广泛的批评。NME能够治疗侵略性癌症，毫无疑问是一个创新的突破性产品。对于第五代选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)类抗抑郁药，又该如何判断创新？过去10年的新药数据表明，创新可以在很多方面定义，制药行业也不例外。

毒手药王邓智先

国家食品药品监督管理总局副局长 吴浈

“制药业是一个神圣的职业，是人类健康的守护者，一定要做好药。什么是好药？就是具有临床价值的药。无论是创新药还是仿制药，只要能真正解决临床上的实际问题、满足临床需求就是好药。”10月28日，国家食品药品监督管理总局(CFDA)副局长吴浈在由CFDA南方医药经济研究所主办、以“医药大转折·筑梦十三五——开发产业新能量”为主题的第27届全国医药经济信息发布会上作主题报告时强调。

今年以来，CFDA频频发文，出台了一系列药品审评审批改革及加强监管的措施。尤其是8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)(下称《意见》)，明确了改革的方向和目标，CFDA正在制定落实44号文的各项实施措施，为业界带来了诸多利好，获得一致点赞。

吴浈指出，《意见》制定了21条改革意见，包括5项主要目标、12项主要任务以及4条保障措施，“每一条目标都非常清晰，12项任务条条都是硬任务。”

会上，吴浈强调了临床数据核查的重要性及具体核查方法，通过“逢审必查”体现公平，打破企业的侥幸心理。吴浈透露，针对出现不真实、不完整数据的临床试验机构的处理措施将在近日发布。

逢审必查：五大重点核查线索

记者从会上了解到，CFDA近几年来一直在加强药物临床试验的监督和检查工作，先后检查了381家药物临床试验机构，其中有85家被要求整改，2家机构、27个专业被取消药物临床试验资格。吴浈指出，通过检查发现，药物临床试验数据确实存在擅自修改、删除数据的现象，以及数据不可靠、不真实、弄虚作假的嫌疑。“药物临床试验数据真实性、完整性的问题已经比较普遍，严重影响到药品审评审批的正常进行，严重干预了药品有效性、安全性的科学评价，破坏了药品审评审批的正常秩序。因此，必须狠下决心对临床试验进行整顿。”

今年7月22日，CFDA发布公告称，将开展药品临床试验数据自查和核查工作。在涉及的1622个品种中，申请人提交自查资料的注册申请为1094个，占67%；主动撤回的注册申请317个，占20%；申请减免临床试验等不需要提交的注册申请193个，占12%。这组数据表明，临床试验数据不真实、不完整的问题确实存在。

开展临床试验数据自查与核查工作以来，业界对该项工作既有支持、期待，也有担心和疑虑：临床试验核查的工作量如此之大，是不是动真格的？对此吴浈强调：今后会“逢审必查”，只要申报生产，在审评审批前必须进行临床试验数据的核查，这是最公平的做法。无论国产药还是进口药，大企业还是小企业，化药、中药还是生物药，都要进行核查，谁也不要有侥幸心理。只有通过临床数据核查才能获批，确保上市产品的安全可靠。

谈到具体如何查，吴浈明确了5个重要核查方向。首先，根据数据分析来组织核查，要求各研发机构主动将临床试验数据悉数打包上交，CFDA已建立数据库，将从数据中分析出问题所在。第二，按申请人核查，申请间隔时间短、申报资料多、价格便宜但数据漂亮的先查。第三，按照临床试验机构查，部分临床试验机构承接任务众多，个别机构的个别单位一年承担数百个临床试验，提示我们可能有问题。第四，按照CRO公司来查，回头看自查工作中的1094个注册申报件涉及近百个CRO公司，前20位承接了80%以上的临床试验，这20家公司会是重点核查对象。第五，根据举报线索核查，CFDA收到大量举报投诉，将据此进行核查。

“核查工作已经开始了。”吴浈指出，虽然没有大张旗鼓地宣传报道，但已经发现了很多问题。国家总局将从严处理核查中发现的问题，对弄虚作假者追究直接责任，并列入黑名单；对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申报，对已经受理的全部如数退回，并对该申请人此前批准的产品进行追溯性核查。

值得注意的是，对核查中发现存在问题的临床试验机构一样要严肃处理。吴浈透露，针对相关临床试验的主要研究者(PI)、临床试验机构及专业的具体处理措施将在近日正式对外发布。吴浈还强调，国家总局允许企业主动撤回的大门永远敞开，主动撤回者将从轻处理，被动查出者从重处理，数据不完整者不予批复，而数据不真实者必须立案查处、追究责任。

改革目的：研发真正有临床需求的药

临床试验数据核查工作为何如此重要？“医药产业要做真正具有临床价值的好药。”吴浈认为，只有做好临床试验数据的自查与核查工作，使临床试验走向规范，确保数据真实地反映药物的安全性和有效性，才能促进药物研发与创新，为整个医药行业升级带来积极影响。反之，不仅无法达到预期目标，临床试验数据造假的问题还可能愈演愈烈。

为鼓励真正的研发创新，药品注册分类改革成为此次药审改革中的重要一环，将药品分为新药和仿制药，新药又分为创新药和改良性新药，新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。

吴浈表示，注册分类的改革已经突破了现行的药品管理法实施条例的概念，在获得全国人大常委会授权后才能予以执行。无论是加强临床试验数据核查还是药品注册分类改革等一系列改革及监管措施，目的都是鼓励研发生产真正具有临床需求的药品。

然而，不以临床价值为导向，单纯追求经济利益、药品注册扎堆等现象依然存在。大会的数据显示，有100多家企业申请的品种有8个，50~99家企业申请的品种有23个，这31个品种涉及的申报企业过千家；3.1类新药申报量共3980件，其中42个品种有超过20家企业申报，4个品种有超过50家企业申报，重复申报的问题严重。

吴浈指出，中国已经告别了药物短缺的年代，但还有很多尚未满足的临床需求，如乙肝、丙肝、肿瘤及罕见病等疾病，需要研发好药去填补这些空白。屠呦呦教授获得诺贝尔奖给我们很多启示，她之所以获奖，正是因为青蒿素解决了疟疾治疗中奎宁的耐药问题。因此，以临床需求为导向的药才有生命力。

“古人云，君子以厚德载物。医药行业是治病救人的崇高行业，是一个受人尊重、积德行善的职业。”吴浈提出，医药企业要做有临床价值的好药，临床试验数据是药品的生命，没有真实临床试验数据的药品是无本之木、无源之水。期待业界积极响应、建言献策，一起加强临床试验数据的监管，让弄虚作假者受到应有惩罚，让做好药的企业扬眉吐气。通过推进一系列改革工作，使我国药品审评审批体系迈上一个新台阶。