【讨论】大话药用辅料——您独爱哪一种？

农夫山

喜欢卵磷脂
因为曾经生产的一种API里面，就需要使用卵磷脂作为助悬剂。
这种API不溶于水，还需要做成注射剂，就需要保持一定的助悬能力，卵磷脂功不可没。
来自百度的信息
名称卵磷脂（lecithin） 　　
别名：软磷脂 　　
化学名称：磷脂酰胆碱 　　
英文：Phosphatidylcholine
卵磷脂属于一种混合物，是存在于动植物组织以及卵黄之中的一组黄褐色的油脂性物质，其构成成分包括磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酸酯以及磷脂。卵磷脂被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”。卵磷脂有时还是纯磷脂酰胆碱的同义词。
由于这种API是无菌工艺生产的无菌原料药，因此要求卵磷脂也需要无菌。
怎么办呢？经过艰苦试验摸索，用乙酸乙酯溶解卵磷脂，然后经过无菌过滤系统，终于获得了无菌卵磷脂溶液，可以用于生产了。
【提醒】卵磷脂来源有多种，有大豆来源的，也有鸡蛋来源的。
有一次购买了一批鸡蛋来源的卵磷脂，价格很贵，指标也符合标准，就是气味难闻。
生产部贸然就用这个生产一批API卖到德国，结果制剂上死活不要，嫌弃气味难闻，最后损失很多钱。
因此说，气味这样的项目，有时也要考虑。

农夫山

我个人比较喜欢微粉硅胶或气相白炭黑。90年代初使用时主要是用它的助流性、抗粘性等，它帮我解决了不少生产实践中的问题。2006年后，我更爱用它，是因为喜欢上了它的亲水分散性，我将它与其它物料配合做成水分散体，形成了许多自己独创的复合多功能辅料，解决了新产品工艺开发中的许多难题。一种辅料要用活，除了查文献外，还应该根据它的理化性质，打破常规进行不断创新，这样搞制剂才更有希望，而不是一味的依赖进口辅料。

农夫山

辅料里面我对PEG（聚乙二醇）比较偏爱，也喜欢推荐别人用，这个是很常用的东西，虽然规格比较多，但是大家都很熟悉了，就不介绍他的身世和来历了。
缘起
我第一次用PEG还是04年那会儿，之前差不多有了3年的制剂经验了，但是做的杂活比较多，基本都是补充资料的试验、稳定性试验、和其他一些杂七杂八的试验，完完整整做的项目没几个，好不容易有个保健品的，省里过会都通过了结果又下马了，所以打算找个品种好好去做一下。那时候固体分散体还是比较新的一个东西，看到不少人在发文章都是这个分散体，那个分散体的，用的还是β环糊精偏多，那时候PVP似乎还没有很普及呢，刚好手里有个中药要做缓释（估计主要是做品种剂型保护用的），但是大家也都知道中药浸膏制粒是个谁见谁头疼的事，所以我就打算拿PEG去试试看，就有了第一次和PEG接触的经历了，当然了，第一印象很不错，要不然早就甩了她了。
承
之后刚好又接手了几个难溶性药物的制剂，这下子PEG就有用武之地了，依旧是拿来联系固体分散体，效果是不错，唯一的问题是用量问题，基本都要用到1：1或者更高才好使，后来发现多种辅料合用制备固体分散体有1+1＞2的效果，当然这是后话了，当是虽然能用PEG解决溶解度问题，但是用量卡住了，只好换了其他方法，那时候就明白了没有完美的辅料，有长必有短。
转
PEG也给我带来过走麦城的时候，一个结肠靶向释药的剂型，因为用PEG成习惯了于是依旧在全粉末压片处方中照用不误，还别说，这个PEG润滑效果和增加可压性的能力还不是其它东西可比的，但是杯具也就出来了，PEG最大的问题是熔点，即便是最牛的PEG-20000熔点也就只有62±2℃而已，我在实验室几百片的小试当然很完美了，但是稍微放大后大家也就知道了。。。
折
吃一堑长一智，有了教训绝对是好事，认清了PEG的长短用起来更得心应手了，这个家伙在改善可压性方面的能力不可小觑，只要2%左右就可以让大多数的处方可压性有很可观的改变（就个人经验而言，不过我做的全粉末处方偏多，湿法可能不一定适用，仅供参考）；此外在令人头痛的泡腾片中也能很好的承担起硬脂酸镁的职责，当然要找同伴帮把手，即可以改善粘冲问题，又可以使泡腾后水面上难看的那层膜消失；PEG在其他剂型中也有很不错的表现，甚至比固体制剂更抢眼，因为别的剂型做得不多，就不好以点带面了。
收
PEG的未来还是不可限量的，看看现在化合物修饰中用到他的有多少就知道了，而且在现在的细胞融合技术中还常被用作细胞融合剂（分子量1000-4000）
最后借用百科中PEG的性能及用途来结尾：
本系列产品无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。它们具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等，在化妆品、制药、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工 生物工程及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。

农夫山

微粉硅胶，普通片剂基本必用，俺喜欢他，主要是因为有次做自微乳固化体系，因为液体量太多，而单位计量又不想做的太大，筛选了几乎能找到的所有辅料来做吸附剂，最后还是微粉硅胶厉害。不过是进口的，A200什么的，国内没法用。还好的不用去申报，俺是做的基础研究。

农夫山

想请教个问题。我做了一个乳剂，其他指标均好，就是会变色，另外PH降得厉害，但不管这两者如何变化，其他指标均好。
怀疑是磷脂的缘故。加焦亚硫酸钠、ve抗氧，效果均不明显
请教大宋，磷脂为主制备的乳剂中，如何抗氧化？

农夫山

对于磷脂，属于“日久生情”型的辅料，家族庞大，今天只能简单谈谈自己的一点认识。
远看磷脂，一个水脑袋（亲水端）和两条脂肪腿（疏水端）。
根据脑袋分磷脂酰胆碱（PC），磷脂酰乙醇胺（PE），磷脂酰肌醇（PI），磷脂酰丝氨酸（PS，脑磷脂）。其中目前用到最多的是磷脂酰胆碱（PC），但不得不提PE，阿霉素长循环脂质体中用的就是PEG-DSPE（二硬脂酰磷脂酰乙醇胺）。
根据腿部长短来分，主要有硬脂酸（C18），棕榈酸（16碳），油酸（18碳，9位带不饱和双键），肉豆蔻酸（14碳）。
注射用乳化剂中的佼佼者——磷脂是上市产品中用的非常多的乳化剂，从营养型脂肪乳注射液，到前列地尔脂微球，氟比洛芬酯脂微球（脂质乳剂），再到丙泊酚中长链脂肪乳注射液，磷脂可谓立下汗马功劳。这里所用的磷脂主要是蛋黄卵磷脂，其主要成分是磷脂酰胆碱（PC），具体脂肪酸是指1-棕榈酸，2-油酸。如果2位的油酸被水解成羟基，则成了溶血磷脂酰胆碱（L-HPC）。
保肝治疗中也有一席之地——说到磷脂酰胆碱，不得不提及市场上买的比较好的一个品种，多烯磷脂酰胆碱注射液。其中的“多烯”意味着有多个不饱和键，其不饱和脂肪酸，主要为亚油酸[约占70%，6位和9位两个不饱和键]、亚麻酸平（6、9、12位三个不饱和键）和油酸（9位一个不饱和键）。
备受争议的脂质体——磷脂不甘于单做乳化剂，还非得形成双分子层——脂质体。目前已上市多个，三霉素（阿霉素，柔红霉素，两性霉素B），两个疫苗（流感和甲肝），阿糖胞苷，吗啡。但是脂质体的开发是很令人头大的，我感觉脂质体是最麻烦最复杂的剂型了。说到脂质体，不得不提一下氢化大豆磷脂（HSPC，1-棕榈酸，2-硬脂酸），在三霉素脂质体制备中均用到。
对于阿糖胞苷和吗啡，均用到DOPC（二油酰磷脂酰胆碱）和DPPG（二棕榈酰磷脂酰甘油），由于其采用复乳法制备，还加了油酸甘油三酯（长链油）或辛酸甘油三酯（中链甘油三酯，MCT）。
脂质体最初是用于模拟细胞膜组成，这里不得不提及两性霉素B磷脂复合物，其采用DMPC（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱）和DMPG（二肉豆蔻酰磷脂酰甘油），两者的比例7：3，据说也是模拟细胞膜的比例。

农夫山

我做固体制剂的，辅料喜爱程度排名：
填充剂：微晶纤维素，乳糖。微晶纤维素用于湿法造粒，干法造粒均好用，如果用直接压片工艺，也可以选择102这样粗粒度的。遇到需要控制湿度的，还能选择低水分的型号，比如112之类，厂家就JRS FMC的。特点就是种类繁多，可根据自己工艺特点进行选择。另外JRS的优化微晶纤维素，就是价格有点小贵，遇到可压性不好的品种，或者要增加流动性的品种，可外加这种辅料。
粘合剂：HPMC，PVP。一般就DOW的HPMC，PVP就ISP和BASF的。一般淀粉之类的属于老工艺煮浆，冲浆已经不太使用了。
崩解剂：PVPP，CCNa，一般就是ISP或BASF的PVPP，有人说它的价格高，其实处方中比例不太高，成本核算也还过得去。
润滑剂：硬脂酸镁。这个不用说。就像味精一样，量不必多，少了它味道就不行，是搞固体制剂的居家必备材料。

农夫山

习惯老三样，淀粉、糊精、糖粉，虽然新的辅料层出不穷，但是很多时候，不见得你用了好的辅料，就能得到好的结果，倒是通过常规辅料的不断试验，解决了很多问题，诚然，新辅料的引入，可以大大的缩减我们实验的时间，减少失败，提高成功率，但是没有了不断失败后的再接再厉，成功的喜悦，也会被冲淡了许多，尤其是，研发人员的技术水平，不就是在一次次的失败、失败又成功的过程中，积累、提高起来的么？
尤其糊精真的是个好东西，可以做填充剂、也可以配浆做粘合剂，湿法和喷雾制粒通用，尤其是用到喷雾干燥上，如果有粘壁的成分，加上糊精之后，收率提高的非常多，用到一步制粒里面，大大提高了颗粒的粒度和硬度，而且塌锅的比例也下降了不少
不过老三样的时代终究会过去的，现在微晶纤维素的使用已经慢慢的取代了它们，使用微晶纤维素做填充剂制粒，相同条件下，颗粒的对密度要小于其他辅料作为填充剂制粒的情况，在片剂中，可压性会变得更好，由不得我不喜欢它

农夫山

我是做注射剂的，我最爱的辅料就是注射用水！虽然注射用水这个辅料不需要SFDA批文，但注射剂生产车间为了得到注射用水，是要很花银子的。水是这个星球有生命的标志之一，水是最普通最常用的溶剂，也是注射剂中最为重要的辅料。

农夫山

微粉硅胶，当时做一个品种需严格控制工艺条件，否则容易裂片，后来用了他，问题解决了，工艺也粗放了，连续生产了1000万片；他的抗粘作用也可以，而且对混合时间不敏感，对崩解不敏感，四两拨千斤，太好了；可是他有点“泡”，不容易分散，不过没关系可与其他一小部分兄弟姐妹先聚聚然后一起过筛子玩，然后一起和大家一起到斗子里玩，旋转，跳跃。。。一个机灵的小伙！

农夫山

微晶是好东西那还用说，地球人都知道！作制剂没有不喜欢它的！
可是我还喜欢另一种辅料，羟丙基纤维素（非低取代），规格和型号较多，现在国内还没有药用批文的厂家，为进口辅料，价格是劣势！但效果好，对一些大规格可压性极差的药物效果很好，我做过几种药物，验证了他强大，早时很怀疑倭国为什么这么喜欢用它，我们都是用羟丙甲来代替！现在明白了，大家遇到类似的问题不妨一试！
个人感觉比聚维酮好用，但是价格是劣势，可以制备高质量品种

农夫山

在制剂研发中感情最深的两个辅料要数微晶纤维素和微粉硅胶了，真要在这两个辅料中择一的话还是会选微晶纤维素。
以前读研的时候做过口崩片的项目，本着节约成本和提高生产效率的前提，最终选择了直压工艺，发现那时真的离不开微晶纤维素，它作为干粘合剂效果果然是名不虚传，当时在使用微晶纤维素的时候老是会想起劲酒的广告词：“劲酒虽好，也不可贪杯”，微晶纤维素是个好东西，但是在口崩片中用量也不可过高，否则沙砾感太明显，影响口感，一般不要超过20%，建议搭配甘露醇或乳糖等填充剂。
工作后，手头做的最多的项目就是片剂，时常碰到裂片，发现在处方中增加微晶纤维素的用量是一个最简单和最傻瓜的办法，当然这一方法不可能使用于所有裂片现象，还得具体问题问题分析；还有就是一些水溶性的药物制粒困难，崩解迟缓，在处方中加入微晶纤维素等水不溶性药物也是一种值得推荐的方法，不过这里也有两点要说明，一是处方中微晶纤维素量不可过大，否则在湿度较高的环境下，由于吸湿影响了粒子间的氢键的结合力，片剂会逐渐软化，但是当它们离开高湿的环境，又会恢复硬度；二是要特别注意微晶纤维素与其他几种赋形剂合用时对可压性影响，如乳糖与微晶纤维素混合使用时，会产生相加作用；而蔗糖粉与微晶纤维素混合使用时，则产生拮抗作用。

农夫山

我喜欢淀粉，不喜欢糊精。淀粉便宜，清楚，朴实，它的兄弟也多，如微孔淀粉，羧甲基淀粉钠等。糊精虽然便宜，有时对制备会找乱。他的兄弟贝他糊精，虽然有时有作用，但也跟他一样，含糊的很！微晶虽然很能干，但我有一次发现一定要乳糖与他一起合作，才能起效。微粉硅胶、卡波姆用到时，能起到奇效。最能让供应商赚钱的可能是包衣剂，几个辅料兄弟在一起就是一种包衣剂，确实是不论贵贱，适用的就是最好的。这种特点也和药品一样。

农夫山

从前：
我最爱的是淀粉、糊精。当时有一个中药片剂，崩解、硬度死活没法兼顾，请了一个实验室帮忙做，设计了好多处方，辅料用了好多种，始终没解决。
后来领导带领我们反复试验，终于用淀粉攻克难关。再后来，片剂更多，发现，基本可以用淀粉糊精解决，就喜欢一招鲜了。
后来：
非常抱歉的讲，我抛弃了他们，改用微晶、pvp、乳糖
不可否认的说，后来用的比淀粉糊精要好——价格贵也好用，再加上，很多制剂人看不上糊精淀粉，开口即“快要淘汰”的了……很悲哀，我不是坚定地，慢慢就换了
现在看来，其实，能做出合格的制剂就是好辅料了， 王侯将相宁有种乎？何苦言必进口、高级呢？
再后来：
看吧……

农夫山

我最早工作的时候，最常用的就是淀粉、糊精、蔗糖，也没什么办法，一开始在一家国企做研发，品种老，利润低，做的最多的就是优化处方，只能在这三样上动手脚，便宜啊。
现在我最爱微晶，现在做的项目多是三类，仿原研的比较多，微晶也就用的最多，再用上进口微晶，省事省心

农夫山

@bruce2020 @大呆子 @蜗牛98 请斑竹加亮加精华。@空灵 @幻影 @实验室

空灵

我非常支持原创，可是我不是版主，送个鲜花吧

北重楼

不错！看来经验丰富呀，希望多分享一些经验

实验室

站在用户的角度来说，蔗糖最好不过了

制药企业小菜鸟

牛逼