【讨论】大话药用辅料——您独爱哪一种？

农夫山

前些日子我们讨论了国外的处方中为什么用那么多的辅料，辅料是制剂的精华所在，不同的研究者对不同的辅料情有独钟，因此，想请您谈谈对某种辅料的认识或使用过程中的心得体会。
特别提醒:请不要复制辅料大全，药用辅料手册中的内容。如果是新的辅料（尚未收载的），则可以采用该模式介绍。


抛砖引玉，我整理一下关于药用辅料的一点基本常识。


做制剂也有些年头了，对辅料的最大体会就是：辅料都有优缺点，需全面认识！套用一句流行的话就是“不要迷恋哥，哥只是个传说！”
1、赋形剂（颗粒剂）：做颗粒剂最喜欢用的赋形剂是蔗糖。优点很明显：便宜、制的颗粒性好、易烘干。说到易烘干，不得不说说当初与蔗糖结缘的起因：当时做一个抗生素的颗粒剂，赋形剂用的淀粉、糊精，颗粒性倒是一点问题没有，不过不管怎么烘，水分都降不到2%以下。正当焦头烂额之际，有个同事咨询了别的厂家的朋友，建议用蔗糖作为赋形剂，试用了下，果然颗粒的水分很容易烘到1%以下。而且口感还不错。不过蔗糖作为赋形剂，缺点也很明显：a、如果粘合剂是水或水性溶液的话，制粒要很小心，不可加粘合剂过量，否则不但难以制粒，甚至软材都是制的一塌糊涂。同样是做这个抗生素的颗粒剂，中试时候粘合剂加的过快，结果搅都搅不动，只好又按照处方比例混了一些料才算是勉强制好了粒。
b、不适合降糖颗粒；
赋形剂（片剂、胶囊）：个人比较喜欢用乳糖和微晶。说到乳糖，优点很明显：可压性好、片面光洁、含水量低（适合一些水分敏感的品种）、某些直压乳糖如MEGGLE的tabletose80流动性也不错，可是缺点也很明显：a、和一些伯胺、仲胺类药物有配伍禁忌；b、单用脆碎度要差一些。以前做的一个片剂品种，主药易溶于水，且比较稳定。因此当时考虑的只是可压性和崩解性，出于“处方越简单生产越不容易出差错”的考虑，赋形剂只用了乳糖一种。起初小试一点问题没有。中试后，领导说想包薄膜衣。结果一测脆碎度，0.89%。只好改处方，添加了一些微晶，脆碎度降到0.21%。c、相对于微晶、淀粉、预胶化淀粉而言，乳糖的粘冲趋势要大的多。以前的一个品种，才刚开始摸索处方，就卡在粘冲问题上。而我最喜欢用的润滑剂M.S偏偏又因为配伍禁忌用不了。束手无彻的时候，突然想到一个问题：“究竟粘冲是由什么引起的？是原料还是辅料或者是冲头本身？”就尝试用一崭新的冲分别对原料和辅料进行压片。结果是原料很容易粘冲（意料之中），乳糖也很容易粘冲（这让我大跌眼镜）。后来又试了其他的辅料，M.S和Talc自是不用说不粘冲，就连我们常用的赋形剂如淀粉、微晶、预胶化淀粉等都不容易粘冲，独独乳糖较易粘冲。换了几种乳糖，从普通的制粒乳糖到直压乳糖，从国产的到进口的，无一例外。
2、粘合剂：最稀饭用HPMC（E50）、PVPk30。说到HPMC（E50）的结缘，又要说到以前做的一个项目，也是一个抗生素胶囊品种。当时的主要问题是‘粘冲’和‘溶出’不能统一：单纯解决‘粘冲’， ‘溶出’会大受影响。直到用HPMC（E50）的水溶液制粒以后，两个矛盾才得到统一。后来就一直喜欢用HPMC，一来容易配制，二来还有帮助难溶药物溶出的作用。后来接触了PVPk30，也很喜欢：它不但有前者的上述两个优点，而且溶液（包括水溶液和醇溶液）粘度较低，对于某些容易引发粘性的物料而言，优于前者。不过无论是HPMC，还是PVPk30，相对于淀粉糊精浆来说，还是稍贵。
3、崩解剂：崩解剂一直喜欢用PVPP，从以前做阴道片到后来做分散片、口崩片，一直用的很顺手。直到发生了两件事情后，我才意识到，我的宠儿PVPP也是有缺点的。一件事是当时做一个头孢类分散片小试处方的重现，结果分散效果相差甚远。这是没有的事，因为我摸的处方工艺一直重现良好。于是就找原因，结果发现除了我外加的PVPP过了80目筛以外其他都一样（包括平均片重、硬度）。后来查了辅料手册（第四版）才找到原因：PVPP的崩解能力与粒径有关，过细的粒径会影响其崩解力！另外一件事也是做一个头孢类分散片时候发现的：当时该品种的制剂各项指标均没问题，只是领导觉得片面有点麻。后来查资料时候意外发现一份ISP公司的研究报告，表明PVPP在用量较小时候片面较光洁，比例加大到一定程度时候，片面较粗糙。有趣的是，当比例进一步增大，片面又重新变得比较光洁。对比我的处方，PVPP的用量恰好落在片面较粗糙的比例范围内！
还有一个崩解剂CC-Na也不得不提。以前在一个口崩片中配合PVPP用过，不过体会不深。后来做一个头孢类胶囊的时候，对CC-Na有了进一步的认识。该品种问题多多，其中主要矛盾之一是溶出不达标。尝试了许多方法，均不是很理想。后来生产部一个同事提醒道“不如用用FMC公司的CC-Na，据他们的技术支持说对胶囊的溶出改善有特效。将信将疑，试着用了一下，果然有奇效，配合以前一些溶出接近达标的处方工艺使用，溶出超出标准10个点以上。问题得到很好的解决！
4、助流剂：最喜欢用微粉硅胶。说实在的，微粉硅胶确实能力很全面：助流、抗粘自是毋庸赘言。更令制剂人稀饭的是这家伙如果用的好，还能改善片剂的硬度、提高一些制剂（如胶囊剂）的溶出，更加好玩的是它的杰出的吸收液体的能力，是液体原料药制成固体制剂的良好吸附剂。做过一个维生素复方制剂，其中一种维生素为液体。就是用微粉硅胶吸附后制粒分散均匀后与其他原辅料混合制粒压片。
不过这家伙缺点也很明显，最突出的就是“它容易结块，如果用前不过筛的话……”我就在这个问题上出过一次糗：也是一个分散片中试。压片的时候，才压不多久，主操就对我说：“你看，很奇怪也，料里有许多白块块也！”我一看，乖乖，加微粉硅胶前忘记过筛了。万幸压的不多，幸好是粉末直压。赶紧卸料过60目筛，混合后重新压。才算是搞定！
这家伙还有一个小缺点，就是“在有些品种中使用有可能会导致‘涩冲’或加重‘涩冲’程度。以前公司有个抗生素的片剂品种，一用微粉硅胶就‘涩冲’严重（虽说片重差异还算是稳定，不过长此以往对压片机有损伤。），换用M.S情况就好很多。
还有一点就是当微粉硅胶与润滑剂如M.S等合用的时候，一定要注意工艺。否则会影响润滑剂的抗粘效果！
5、润滑剂：一直以来都比较青睐M.S，一则润滑效果较好（只需很小的比例就能达到很好的润滑效果。）二来不像Talc会分层。但是用的时间长了，发现它也有一些毛病。比如说用量稍大（或混合时间过长）时，容易影响制剂的溶出，造成‘松片’。而且和一些酸性主药（如维C、硫酸盐、盐酸盐等）有配伍禁忌，这在一定程度上限制了其应用！
所以，辅料的应用，套用毛主席他老人家的一句话：要批评地接受！
啰啰嗦嗦一大堆，不对的地方，欢迎指正。

农夫山

我最喜欢乳糖，因为乳糖白白的，给人一种干净的感觉，
尤其是湿法制粒的乳糖流动性不高，给人一种很安静的感觉，摸起来还很舒服。
加了乳糖的片子，成色很好，很舒服。

农夫山

羟丙纤维素（高取代）现在国内似乎只有日本曹达有进口注册批准，有普通级别和细粉级别，分别适合制备粘合剂和干法制粒或直接压片，粘合性能好，不影响溶出和崩解，还可以做固体分散体，实在是个好东西~~
不过最近我又迷上了PEG，国外的规格比国内多多了

农夫山

做制剂时间不长，试过几个片剂，对辅料没有形成什么偏好，个人认为，没有什么最好的，只有最适合的。
我会先分析原料药的性质和制剂要达到的目标来筛选辅料，开始不用考虑价格，先找到能够应用的，然后分析他的那个性质起决定作用，然后再找同类的性质的其他辅料优化处方。使制剂指标达到自己的预定目标，并尽量降低成本。
最近做一个抗生素的干混悬，悬起来容易，但在检微生物限度时要求过滤，由于助悬剂多是大分子，过滤很困难，反复试验找到了一种水溶性的辅料同时满足要求，认识到水溶性助悬剂的好处后，我从辅料大全大全中将水溶性助悬剂全都抓了出来，正在筛选物美价廉者。
还有辅料的用量及比例也很重要。

农夫山

大家都谈了不少，好用的辅料基本都说了。那我就说说我用的有深刻印象的辅料。
1.滑石粉 前面一个老兄已经说过其做润滑剂的事情，不过我比较悲剧，使用它作为润滑剂，前面几十片还行，后面的那个冲粘的惨不忍睹啊，可悲的是原料又与ms有配伍禁忌，没有办法。时间紧迫，上滑石粉，结果效果不错，滑石粉要达到润滑效果用量不少，但是其性质近中性，长时间的放置比较稳定，真的很喜欢它了，虽然它比较的老。
2.二氧化硅 这个东东优点我就不提了，说说它的缺点，一个产品，国外产品说明书也用到它，原料是酯类药物，生产发现，短时间稳定性2个月内稳定，结果到加速6个月杂质超标，崩溃，拿国外产品也是如此，哭。筛选辅料，从最基本的最少的选用，最后发现：碱性辅料和二氧化硅促进杂质变大，目前还在做稳定性，60度十余天了，结果不错，继续考察中。。。

农夫山

我比较善用微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅、羟丙甲纤维素。
1.微晶纤维素、羟丙纤维素、二氧化硅在处方中（化药）对于产品的硬度即脆碎度方面起到很大的作用，微晶纤维素、羟丙纤维素主要用在内加，二氧化硅主要用在外加，特别是在一些主料粘性比较差或是处方组成以淀粉、糊精、磷酸氢钙为主的适当增加二氧化硅（外加）能起到关键性作用，硬度立马提高，但应考虑其吸附性，对含量检测的干扰问题，可作相容性试验后在确定是否使用；
2.羟丙甲纤维素是我比较偏爱的粘合剂的一种，在解决溶出度、崩解问题上能起很大作用，1.5～2.0％浓度为主，根据处方组成选择使用的溶剂，乙醇、水，一般使用50％的乙醇。
请各位大侠指点。呵呵呵！

农夫山

片剂：
山梨醇，代谢不引起血糖升高，可以作为糖尿病人食品的甜味剂和营养剂。且可直接压片，挺好。
糊精，粘合剂，效果不错，便宜。热溶液粘合性差，放冷使用为佳。
硬脂酸镁：润滑剂、助流剂。蓬松度差异较大，蓬松性能好对颗粒的助流效果好。同一质量，体积相差1/3的大有之。使用时加强现场的监控。
丸剂：
微晶纤维素、滑石粉、糊精加糖浆液制备丸剂效果不错。
液体制剂：
果胶增稠剂，效果不错，便宜。但煎煮难度较大，煎煮过程最好选用气动泵搅拌（动力大，易产生漩涡，带动果胶进入煎煮液底部）。
防腐剂：苯甲酸钠、羟苯乙酯合用，效果不错。

农夫山

最近在做一个普通片剂，其中就遇到 预胶化淀粉和微晶纤维素，用的是湿法制粒。微晶纤维素量要是多一点的话，虽然可压性是非常的棒，素片的表面十分地光滑，但是细粉多了去的，快要到一半了。预胶化淀粉的量要是多了一点的话，虽然颗粒分布情况比较好，但是压片时硬度不行，压片机很大的压力片子的硬度也没多大，而且素片的表面还非常的不光滑，一点都不反光，感觉片面较灰暗。

农夫山

我喜欢乳糖：
白皙，干净，简单。可压性和流动性都不错。

农夫山

做制剂研究工作七年了，从什么都不懂到现在，我使用辅料的原则与习惯也在不断的发生这变化。
最开始，第一家单位，老板求的是把工艺做好，所以基本都使用进口辅料，那时候用的最多的就是乳糖、微晶、甘露醇、PVPP、PVPk30、L-HPC等。后来慢慢接触制药企业，通过对国内企业的了解，慢慢的习惯用淀粉、糊精、蔗糖等。再后来国家的政策发生变化，越来越严格，特别是辅料相容性试验及累积释放曲线匹配要求的出现，逐步喜欢使用可溶性辅料。
现在觉得使用辅料的种类要先根据主药性质选择对其相适应的辅料种类，最后再追求片子释放结束后，溶出介质尽量保持澄清的原则选择更合适的辅料，另外还要考虑研究与大生产之间的差异，片子的外观、工艺的简单可行等，如此在选择辅料时就尽量发散思维，从众多辅料中选择更为合适的使用。

农夫山

我喜欢PEG，做滴丸很好用！
不同型号的，性质差别比较大，用了一些型号的，目前还没有解决不了的滴丸！
片子中也用，片面比较光洁；也做过中药提取物（精制后的）分散介质，感觉也还可以，就是用量比较多！
浓缩丸也用了，还行，就是产品差异大，有的制成的浓缩丸很硬，有的却又太软，所以经常要调整型号，一般选择2种ｐｅｇ或者选择PEG与微晶配合……

农夫山

增溶剂的安全问题的确存在。辅料也在这方面做了一些改进，比如紫杉醇注射液因为不良反应，目前市场上采用的增溶剂是ELP，也就是纯化的EL，其安全性有很大的提高。Rh40更多的是用于眼用制剂和口服制剂中。
在疗效和安全性之间，要权衡考虑。是药三分毒，绝对安全的药不多啊。其实RH40，EL等辅料和吐温80相比，还是有进步的。
目前我从事辅料工作，对一些辅料稍有了解，也对一线的研发用辅料稍有了解。国内研发力量比较大企业，喜欢用乳糖、微晶纤维素做填充剂。崩解剂按顺序是交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代。缓释材料是HPMC为主。包衣产品是卡乐康预混料、国内包衣预混料、罗姆。
就本人而言，我最喜欢的辅料还是淀粉类的,简单易得，安全有效。乳糖是动物来源，微晶纤维素不环保（树）

农夫山

在静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油EL的制剂后会出现诸多不良反应（过敏反应，中毒性肾损害，神经毒性，心脏血管毒性），EL与聚氧乙烯塑料管和输液袋接触可浸提大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙脂，引发毒性；现在紫杉醇注射液这些制剂很多都是用高纯度的聚氧乙烯蓖麻油ELP来替代，但由于ELP目前没有拿到进口药品注册证，还是有部分企业不敢用，那些用高纯度ELP的企业不知道是怎么操作的呢？

农夫山

农夫山 发表于 2015-10-30 20:56
在静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油EL的制剂后会出现诸多不良反应（过敏反应，中毒性肾损害，神经毒性，心脏血管毒 ...

Cremphor RH 40 Polyxyl 40氧化蓖麻油 非离子型增溶剂 USP.EP
Cremphor EL Polyxyl 35 蓖麻油 非离子型增溶剂 USP.EP
Cremphor ELP 纯化Polyxyl 35 蓖麻油 非离子型增溶剂 USP.EP
请教前辈，这三个产品是否有安全性等方面的不同

农夫山

农夫山 发表于 2015-10-30 20:56
Cremphor RH 40 Polyxyl 40氧化蓖麻油 非离子型增溶剂 USP.EP
Cremphor EL Polyxyl 35 蓖麻油 非离子型 ...

紫杉醇注射液：其不良反应与cremophor el有莫大关系，这方面已有大量文献报道
其他使用cremophor的注射剂也有溶血、过敏的问题，如替尼泊苷注射液
例子有很多很多，各位同行自己掂量掂量吧，在处方选择时要充分考虑辅料的安全性

农夫山

我是做微球制剂的，辅料是制约该制剂的最大的因素，目前上市的产品，如曲谱瑞林，亮丙瑞林微球等都是PLGA（乳酸-羟基乙酸聚合物），型号，粘度，分子量，末端基团等，它对该制剂的性质影响巨大（它的性质对微球的载药量、粒径、释放度）。

农夫山

同行啊，表面活性剂增溶要注意品种和用量的选择。cremophor的毒副作用较大，这方面已有很多教训。吐温80也不是什么好东西。这些表面活性剂都有溶血、过敏等副作用，小心小心再小心啊！

农夫山

将辅料人性化，这个比较带有感情色彩，算是在枯燥的试验工作中的一点调剂吧。我主要做液体制剂，经常需要解决的就是难溶性药物增溶的问题，个人比较偏爱使用表面活性剂，过去一直用吐温，那东西价格便宜效果还好，后来，在解决某脂溶性维生素在液体制剂中溶解度和稳定性问题的时候，我用到了巴斯夫公司的聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，感觉效果非常好，因而，这种辅料也就成为了我最心仪的一种表面活性剂。
与其他表面活性剂相比，RH40最大的优点有以下三点：
1、对脂溶性维生素的承载能力相当强，只需要很小的剂量就可以增容很大量的脂溶性维生素，而且，对脂溶性维生素在水中的分散效果非常好，将增溶后的脂溶性维生素溶于水溶液后，经0.22um微孔滤膜过滤也没有什么损失。
2、对热稳定性非常好，一般的表面活性剂由于昙点等原因在加热灭菌时都会析出沉淀或变混浊，而RH40在100度流通蒸汽灭菌40分钟的情况下，仍然能够保持相当的稳定性，而且被其保护的脂溶性维生素也基本不受加热影响。
3、在我使用该表面活性剂的时候，大概是2006年，巴斯夫公司正在申请该辅料的药用辅料批件，如今4年过去了，应该也申请下来了，因此RH40极有可能是目前还十分稀有的药用辅料型表面活性剂。
综上，RH40的上述特点将使其成为我们广大制剂工作者研发使用中，十分得心应手的一种液体制剂辅料，我本人也希望巴斯夫公司或国内其他公司开发出更多质优价廉的新型表面活性剂，进而帮助国内液体制剂开发领域取得更多的进展！

农夫山

辅料里面，做片剂个人偏爱的有MCC和乳糖，加上羧丙纤维素。这两种辅料压出的片子成型好，外观好，可惜很多厂家不能接受，只因成本太高。无奈之下，只能退而求其次，一般情况下，就主要加淀粉了，另外做粘合剂，常用的是淀粉浆，这个东西，用好了，可以解决很多问题，这里不一一细说，另外的就是PVP和HPMC不同浓度的水醇溶液了。崩解剂一般就是用淀粉充当或者用L-HPC，CMS-Na，有时候也会用一些PVPP等。
做颗粒的话，一般就是用可溶性的淀粉，糊精，蔗糖还有甘露醇了，只是甘露醇太贵了……
如果用独爱的话，就是MCC，其次是CMS-Na。

农夫山

没有最喜欢的辅料，只看它合适不合适。
以前在药厂上班，固体制剂，生产的都是老品种，手里摆弄的辅料基本就是老三样，淀粉、蔗糖和糊精；喜欢说不上；这些辅料，用好了，好处多了，价廉易得，简单易操作，稳定性也可以，但是也不好伺候，弄不好粘冲、掉盖、裂片都会经常发生。可能这些也是由于生产人员的一些因素造成。或者就是老品种本身处方就存在一定的缺陷。
后来转作研发，三类多些，仿制嘛，做处方筛选，就得参考人家处方组成，所以做固体的话，MCC、乳糖，CCNa、HPMC等等用的渐渐多了。做液体制剂，也是基本参照国外处方，不是想用哪个就哪个，只是筛选合适比例而以。但是制备空白片时，还是找些过期的淀粉，蔗糖、乳糖、糊精，二氧化硅、硬镁等一混直压，质量还可以。
总的来说还是比较喜欢乳糖，微晶纤维素。一般给别人做自己用的片子和胶囊，我都会用它俩，好用。