持续工艺确认杂谈

赵旭锋

持续工艺确认杂谈

    《药品生产质量管理规范》出了新附录，其中一个《确认与验证》，新附录不好好看看怎么能行，今天抓紧时间把这个附录看完了，在工艺验证部分有了一个新的确认：“持续工艺确认”。

    附录中对于持续工艺确认给了4条：

    第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。

    第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
    第二十九条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。

    第三十条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。

    看到这些，就有了疑问：什么是持续工艺确认？

    我是不明白的，不过对我大论坛来说，什么能容没有，就使用了神通广大的搜索功能，关于“持续工艺确认”的帖子有4个，持续工艺确认与回顾性工艺验证的异同、请教一下“持续工艺确认”、什么是持续工艺确认和“持续工艺确认”该如何操作？。其中最后一个帖子是对愚公和知恩图报两位的提问贴，两位最后都没有给出结果。

      从这几个帖子里面找到了一个关键词，就是PDA TR60，都推荐去详细的去读一读这个上面关于持续工艺确认的内容。看到这个想起来淑女前段时间发的另外一个帖子原创：欧盟中持续性确认和回顾性验证的疑惑，这个帖子里面提到了两个名词：FDA的continued process verification，欧盟的ongoing process verification，这两者都涉及的到了生命周期的事情，并且都被划分到了验证的第三个阶段，也就是我们现在说到的“持续工艺确认”。这个阶段的划分就将我们日常做的验证给区分了开来，这个确认是个连续的过程，是没有间断的，涉及到了每个生产批次了吧，估计。

对于上面这些，有同样的疑问，这个确认应该如何做？

     条款里面有这么几句话“对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析”、“必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。”、“持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析”。看到这些以及里面的几个关键词“产品质量”、“趋势分析”、“统计工具”、“数据分析”、“质量回顾分析"，是不是说明这个“持续工艺确认”和现在流行编写的（年度）质量回顾是不是一样呢？

     都知道这个附录似乎参照了欧盟GMP附录15 确认和验证的内容，同时还有上面提到的TR60。

     欧盟GMP附录15 确认和验证中有一节ongoing process verification during lifecycle中提到：生产商应该监控产品质量以保证在产品生命周期中，相关的工艺趋势经过评估，产品质量始终处于受控状态；需要的话，可以使用统计工具来支持给定工艺发生变化的结论和产能性能，确保受控状态；连续工艺确认应在产品生命周期中进行以证明工艺处于在产品质量回顾中所述的验证状态（这个是抄的别人的翻译）。必须承认，这个和国内附录的规定差不错。

    PDA TR60 的5.0 Continued Process Verification （Stage 3）是关于FDA关于持续工艺确认（持续工艺确证）的内容，关于这部分的内容技术报告中进行了详细的说明。“CPV 计划应清楚说明收集的数据如何进行分析。在部分情况下，可与预定的可接受标准比较，特别对于严格受控的数据（例如柱色谱的一个梯度洗脱曲线斜率）。另一种情况（如工序收率）是，可进行数据的统计分析，评估工艺趋势，此时应在 CPV 计划中指定持续工艺控制的统计方法和规则。通常用控制图评估一段时间后工艺控制情况，其适用于评价统计过程控制，以及发现工艺趋势。根据CPV 要求，控制图以批为基础建立和评估。”；“将年度商业生产数据汇总起草年度产品质量回顾也许是足够的。但更频繁的数据审核，并与确定的可接受标准比较可帮助生产商更具有前瞻性和减少波动。根据法规要求，年度产品质量回顾是必须的，但年度回顾可能变成对多重、更频繁的 CPV 数据评审进行的更高一级别的评审和汇总。年度产品质量回顾可识别 CPV 数据评审中发现的问题，汇总长期趋势，但生产商应在规定时间间隔内进行更频繁的 CPV 数据评审。”；“注： FDA 21 CFR 211.180（e）要求至少每年进行一个评估。 审核频次由生产商确定，但应至少每年进行一次。” 当然了TR60里面有更加详尽的说明，这个进行就是断章，至于是不是取义，那就不清楚了。

    综上所述：国内、欧盟以及FDA的相应内容都说明了 “持续工艺确认”的做法和平时质量回顾分析的做法大部分相同。

    需要的是一个经过批准的确认方案，方案里需要确定采集的数据以及数据分析的方法。这些数据包括需要收集的工艺参数以及必须收集的工序产品的质量数据，同时应用统计学的方法对这些数据与其相应的控制范围进行比较，同时进行趋势分析，来发现产品质量是否稳定，从而说明工艺的稳定性。通过趋势的分析还能及时发现工艺的波动情况，根据这个波动触发工艺的再验证或者工艺的修订工作。

    虽然“持续工艺确认”和“质量回顾分析”的做法差不多，但是前者的周期更短，或者说是实时的数据添加和实时的趋势分析，只是人为的制定了一个集中分析并形成报告的时间周期而已，这个也是“持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析”的原因吧，但是需要明确的是由于“持续工艺确认”分析周期的短，不能明确的显示更长周期的趋势，这个时候就需要在“质量回顾分析”中对整年或更长时间的趋势来进行分析了，所以说的是结果可以用来支持而不是替代产品质量回顾分析的原因吧。
   以上内容全靠个人乱想，不一定对，大家觉着有道理就看看，要是觉着在瞎说，您就给个回复，让小编也好好学习一下子。
   

快活王

曾经有一家公司在客户审计的时候被客户提了一个缺陷，说应当在每个生产周期之后进行产品的质量回顾，以便及时发现生产中的异常情况。另一家公司在客户审计的时候被提了一个缺陷：年度产品质量回顾中不会出现无原因的趋势，无论这个趋势是好是坏，一旦出现一个持续变化（升高或降低）的趋势，必定是由于工艺中某个参数发生了变化，应当进行详细的调查和说明，来证明对工艺的掌控能力。
从以上的缺陷中看出，现在客户和官方对工艺的持续性确认很关注，可能方式还仅限于质量回顾的方式，但是简单的罗列数据和简单的分析已经不能够再满足客户和官方的要求，需要我们的人员俯下身子，好好的用好趋势分析的工具，对工艺中出现的趋势及变化进行合理的分析，确保工艺能够稳定的生产出合格的产品。
个人建议，仅供参考！

谢大侠来了

第二节  持续工艺确认
第二十七条  在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
E：持续工艺确认从风险角度讲属于对工艺的风险监控，可以采用两种方式，一种是过程的持续监控，即现场的质量监控，另一种是对结果的监控，即对检测或检查的结果进行趋势分析，两者的主要目的是确保各项操作都按照验证的操作规程进行，当发生偏离可能导致质量风险时能够及时发现并采取措施降低风险。
第二十八条  在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
E：从风险角度讲这属于风险回顾和审核的内容，周期性的审核和调整的目的是为了规避日常监控可能忽视的风险，比如工艺条件发生变化时监控的范围和频率需要根据其变化进行调整。
第二十九条  持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
E：此条规定了持续工艺确认的基本要求，需要形成报告，必要时需要使用统计工具来定量地评估风险。
第三十条  持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
E：此处应注意持续工艺确认和产品质量回顾分析的区别，从风险的角度看：持续工艺确认属于风险监控的内容，产品质量回顾分析则属于风险回顾的一种方式。工艺验证是否属于受控状态，主要是通过定期的回顾分析来判断，但在日常监控中趋势发生异常变化时如条款中提到的渐进式变化时也需要评估，并根据评估采取相应的措施，这样主要的风险在于可能这种变化意味着工艺状态已经偏离工艺验证时的状态。

这是这几天在微信公众号上写的对确认和验证附录解读的内容，欢迎大家批评指正。

lfutang

大家不要说我崇洋媚外，因为GMP本来就是舶来品，应该研究英语的语言原意与用词环境。
其实在欧盟的工艺验证指南以及附录15里有两个概念：
1、continuous process verification，我翻译成“连续工艺确证”（我看网上好多人也翻译成“持续工艺确认”，我持不同意见）：即引用连续监测工艺，比如PAT技术，有在线或者近线实时检测技术和/或控制技术的。这个是相对于traditional process validation(传统工艺验证)，采用一个工序或者操作结束后通过取样进行离线检测后分析统计的验证方法。
2、Ongoing Process Verification，（我翻译成“持续/后续工艺确证”），这个是相对于前验证/同步验证的，即在完成了PPQ后，应该在后续的商业化生产中持续对多批次的工艺进行核验和确证，通过对某些关键工艺参数和/或质量属性进行监控，并对监控数据进行统计分析，以便于及时发现工艺偏差/偏离趋势，没有任何偏离趋势就证明工艺稳定可控。

通过以上的概念，我们要注意几个区别，Ongoing Process Verification与In Process Control的区别。

还有我们在各种翻译中对这几个词的翻译，我觉得我们制药的同仁们很不严谨，造成了很多的歧义：
1、第一组：Validation、Qualification、Verification，包括我们官方的用词。Ongoing process Verification，我们翻译成了“持续工艺确认”，那Process Performance Qualification我们翻译成了“工艺性能确认”。如果没有英语对照，这两个“确认”在一个GMP指南里，如何区分两个“确认”的含义？，所以我建议应该将Verification翻译成“查证/查验/确证”，而Qualification翻译成“确认”。
Verification 强调“查”和“验”，强调过程。
Qualification 强调“资格”，强调结果，最后有了一个资格。
Validation 实际上是综合上面的两个，通过过程的书面证据得到了批准。

我觉得计量行业用的就很好，将Verification翻译成“检定”（通过检测并下结论），将Calibration翻译成“校准”，将Qualification翻译成“确认”

2、第二组：Manufacturer 和 Production
GMP我们翻译成“药品生产质量管理规范”，Production process我们翻译成“生产工艺”，同样在一个法规文件里，如何定义这两个“生产”，于是我们的规范直接不定义了。大家可以看我们的10版GMP，有“包装”的定义，却没有“生产”的定义，那文件管理那一章中，关于生产过程的要求，这个生产又是如何理解？虽然大家都有约定俗成的理解，但作为法规文件应该明确。
如果是我，我会把GMP翻译成“药品制造质量管理规范”，将所有的“Manufacturer”翻译成制造，将Production翻译成“生产”。因为Production更强调产品的形成过程，而“Manufacturer”更强调整个供应链的全过程。

北重楼

静等大神回答，希望论坛能对新版确认与验证中的内容进行培训或讨论

林琳

各工序每周的质量统计分析、每月的各单位技术、质量统计分析是不是就是所谓的持续工艺确认的一部分？

syhorchid

可以从产品质量是否稳定来说明工艺的稳定性

winnec

可以从产品质量是否稳定来说明工艺的稳定性

赵旭锋

林琳 发表于 2015-6-9 09:26
各工序每周的质量统计分析、每月的各单位技术、质量统计分析是不是就是所谓的持续工艺确认的一部分？

可以所做一部分，现在流行使用这个数据来证明持续稳定，所以在各种统计分析中，应该以数据说话

klanfang

……
虽然“持续工艺确认”和“质量回顾分析”的做法差不多，但是前者的周期更短，或者说是实时的数据添加和实时的趋势分析，只是人为的制定了一个集中分析并形成报告的时间周期而已，这个也是“持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析”的原因吧，但是需要明确的是由于“持续工艺确认”分析周期的短，……
　　你的大部分观点我认同，但有一点我有一点个人的看法，工艺验证包括前验证（特殊情况下同步验证）及持续验证，在工艺条件未发生变更及处于验证状态条件下，一般三五年再搞一次再验证（一个批次即可）无可厚非，在二次验证期间就安全指望同步的持续验证来确认生产工艺处于验证状态，也就是说持续工艺验证是很长的而不是很短的，是连续几年的，比年度回顾时间要长得多。个人观点，不一定对，欢迎指正。

赵旭锋

klanfang 发表于 2015-6-9 10:37
……
虽然“持续工艺确认”和“质量回顾分析”的做法差不多，但是前者的周期更短，或者说是实时的数据添加 ...

持续工艺确认已经弄成生命周期的事情了，需要持续确认的时间确实会很长
但是持续工艺确认的阶段性的总结周期要远远短于年度回顾周期的。我说的是这个意思

lfutang

谢大侠来了 发表于 2015-6-9 09:41
第二节  持续工艺确认
第二十七条  在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行 ...

比较到位的解读。

lfutang

klanfang 发表于 2015-6-9 10:37
……
虽然“持续工艺确认”和“质量回顾分析”的做法差不多，但是前者的周期更短，或者说是实时的数据添加 ...

首先，我觉得要看词“持续工艺确认”而不是“持续的工艺验证”。三到五年的再验证除了无菌制剂之外，其他基本上不再提了，是否需要要看持续确认以及质量回顾的结果。我觉得看看谢大侠的解读很好，持续验证是日常的周期性监控（以区别于批内监控），而产品质量回顾是对监控结果进行周期性的再审核。

lfutang

蜗牛98 发表于 2015-6-9 10:48
持续工艺确认已经弄成生命周期的事情了，需要持续确认的时间确实会很长
但是持续工艺确认的阶段性的总结 ...

同意你的观点。

klanfang

蜗牛98 发表于 2015-6-9 10:48
持续工艺确认已经弄成生命周期的事情了，需要持续确认的时间确实会很长
但是持续工艺确认的阶段性的总结 ...

我明白，短周期总结对于连续多批次或许可行，但对很多品种生产批次不多的情况下能进行年度回顾就不错了（工作中常碰到批次不够，数据缺乏科学性），所以我个人的观点是太短时间没意义，也忙不过来。另外，持续工艺确认与产品生命周期当然不是一回事，生命周期应包含若干个持续工艺确认组成，两个相信的持续工艺确认中间的衔接点为因出现偏差而引发的变更（变更性再验证），或是周期性工艺验证。我是这样理解的，学术讨论，希望能有更多人发表不周见解。

谢大侠来了

lfutang 发表于 2015-6-9 12:08
大家不要说我崇洋媚外，因为GMP本来就是舶来品，应该研究英语的语言原意与用词环境。
其实在欧盟的工艺验证 ...

汉语有时候是容易把人搞晕啊

赵旭锋

lfutang 发表于 2015-6-9 12:08
大家不要说我崇洋媚外，因为GMP本来就是舶来品，应该研究英语的语言原意与用词环境。
其实在欧盟的工艺验证 ...

喜欢弄个一个词，有时候看到汉语争论起来也头疼
不过看到英文我更头疼，不认识啊

lfutang

蜗牛98 发表于 2015-6-9 12:43
喜欢弄个一个词，有时候看到汉语争论起来也头疼
不过看到英文我更头疼，不认识啊

你都不认识英文，通过中文你就把持续工艺确认整明白了，真的要佩服你。

lfutang

klanfang 发表于 2015-6-9 11:07
我明白，短周期总结对于连续多批次或许可行，但对很多品种生产批次不多的情况下能进行年度回顾就不错了（ ...

产品质量回顾，规范上是要求每年进行。但对于生产量很小的产品，可以与类似产品一起做回顾，回顾的生产时间可以更长一些以满足某些数据统计要求。
对于一个规范来讲，只能符合大多数情况，普遍情况，也就是说普遍情况下，持续工艺确认的周期会比年度质量回顾的周期短。至于那些特殊的每年生产批次很少的，就是特殊情况了，比如用同步验证，甚至对于那些每年只生产一批两批的产品，批批像做验证一样，大量取样评估是否可以放行就可以了，也就是批批做同步验证放行就是了。从另外一个角度说明对于这种市场很小的产品批量设计和设备与商业化生产规模不匹配嘛，不能达到稳定地持续的商业化生产。

klanfang

有见解。