【共享】冻干共晶点、玻璃转化温度、崩塌温度含义以及关系

清歌一曲月如霜

【共享】冻干共晶点、玻璃转化温度、崩塌温度含义以及关系

冷冻干燥的预冻，是将溶液冷却到一定温度，在此温度下，水和固体被充分结晶或冰晶和固体被包围在一个非晶态浓缩固体，自由水固化，赋予产品干燥后与干燥前有相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化发生。也就是把物料冷冻成固态，并形成一个适合干燥的结构(matrix)。预冻非常重要，可以影响后续的两个干燥阶段，最终影响制品的质量。当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态，一种是粘度极大，流动性差，形成一种玻璃态的无定型结构（amorphous，见图2-2），另外一种是规则的晶体结构（crystalline，见图2-3）。
在预冻过程中，预冻的温度、速度和时间是重要的控制参数。
共晶温度（Eutectic temperature, Te）：几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。溶液在冻结过程中，需过冷到冰点以下，形成超冷温度，其内部产生晶核以后，自由水才开始以纯冰的形式结晶，同时放出结晶热，使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就全部冻结，形成晶体结构。见图2-4。
塌陷温度(Collapse temperature, Tc)：冻干时，干燥层温度上升到一定数值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构（见图2-5）。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。
玻璃化转变温度（Glass transition temperature, Tg’）：冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。在无定型结构材料中，原子、离子或分子的排列是无规则的。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩余的水分不再结晶，此时的溶液达到最大冻结浓缩状态，对应的温度称为最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。绝大部分制品是无定型结构，小部分制品是晶体结构，或者是混合结构（见图2-6）。除了与制品配方有关外，何种结构，还与预冻温度和速度有关。
在Tg’温度下预冻，形成无定型结构，在Tg’温度以上，在Te温度以下预冻，就形成了晶体结构[15]。晶体结构可以更快和更容易冻干，但稳定性稍差，溶解性稍差；无定型结构冻干比较难，但稳定性好，溶解性好。
一般情况，塌陷温度（Tc）比共晶点温度（Te）稍高，共晶点温度Te较玻璃化温度Tg’高。多数情况下，塌陷温度（Tc）要比玻璃化温度Tg’高20K左右[4]。冻干制品升华前，必须冻结到一定的温度，这个温度应设在制品的凝固温度以下10至20℃左右。该凝固温度，主要取决于样品冻干过程中需要固化的状态,是晶体结构还是无定型结构。晶体结构，对应的温度为Te；无定型结构，对应的温度是Tg’。本文，该极限温度，统称为凝固点，或凝结温度。

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在实验中，采用DSC，没有测量到氯化钠Tg'的特异相变，因此测量结果标明为no。也有文献报道，是低于-60℃，也有报道是-30℃。我个人的观点，各种测量手段，对应晶型不同，准确程度不同。晶体结构，对应的是共晶点；无定形物对应的是Tg'。各种测量手段都有局限性。理论研究，可以探讨各个凝固点之间的关系；在冻干实践中，预冻温度需要结合实际。相关文献报道，空气中的粒子，会提高凝固点。中试测量的凝固点，在扩大生产的过程中，由于环境不同，需要适当降低预冻温度。
主干燥过程中，由于溶质（冰晶）析出，剩余部分的浓度逐步上升。干燥终止，也就是全部的溶质成分，也就是冻干成品了。此时，全部溶质，测量出来的玻璃转化温度，称为Tg，国外也有人称其为shelf temperature，用于评价制品的稳定性。简单讲，如果Tg是15℃，必须要调整配方了，或采用冷链运输了。

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认为共晶点和共熔点是两个概念，是凝结和熔解这两个相反理化过程体现的温度。误导也许是针对Eutectic的翻译。国际冻干协会主席 Thomas A. Jennings出版的Lyophilization: Introduction and Basic principles, Interpharm Press, Denver, Colorado：1999, 也认为Eutectic被滥用。德国慕尼黑大学的博士生发表的下述综述，是本人非常推崇的文献，在理论和实践的角度总结了预冻的最新研究进展。JuliaChristina Kasper, Wolfgang Friess，The freezing step inlyophilization: Physico-chemical fundamentals, freezing methods and consequences on process performance and quality attributes of ********acuticals, European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceuticals [J], 2011(78): 248–263
冻干制品升华前，必须冻结到一定的温度，这个温度应设在制品的凝固温度以下10至20℃。该凝固温度，主要取决于样品冻干过程中需要固化的状态，是晶体结构还是无定型结构。晶体结构，对应的温度为Te；无定型结构，对应的温度是Tg’。预冻所参照的温度点，是采用不同的手段测定的，也针对不同的配方。因此，个人的建议，该极限温度，统称为凝固点，或凝结温度。
我目前致力的研究，是找到各种测量方法所测的共晶点、共熔点、玻璃转化温度以及崩塌温度之间的关系，摸索简单方便的确定预冻温度的方法。相关论文，正式发表后，欢迎批评指正。

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上海交通大学李云飞教授认为共晶点和共熔点是两个概念。南京中医药大学张兴德;程建明;蔡宝昌等的“一种测定导热系数、共晶点和共熔点的装置及测定方法”发明专利，已经公开，发明专利号为G01N25/04。从专利名称知，共晶点和共熔点是两个概念。

1. 对大多数冻干药品而言，预冻温度设定在共晶点以下10-20度做冻干是可行的，尽管模糊，但比较实用。但还需要综合考虑样品处方特点、装量等因素。
2. 共晶点回温，在冻干曲线上显示为预冻过程中的一个峰点。经过测量，各个药品结晶回温有很大区别。有的可以回温高达10多度，有的确又不明显。
3.共晶点和共熔点，应该是两个概念。而且，在做共熔点检测时，是存在温度差异的。不同的样品，差异程度也不相同。

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采用的测量设备（也就是工作原理）不同，获得不同的温度值。每种方法都有局限性和应用性，需要理论结合实际指导我们的冻干。
从理论角度，我认为塌陷温度（Tc）高于共晶点（Teu) 高于（Tg'），在回火(Annealing)的操作中，在低于Tg'情况下预冻，然后把隔板温度设定在高于Tg', 但低于Teu的温度，形成回火，再降温，在低于Tg'情况下预冻，使制品凝结更加均匀。
共晶点的测定，如果采用电阻法，与Tg'相比，晶体结构制品差距不大，但无定型结构制品，差距比较大，甚至可以达到20K左右；因此，利用德国CHRIST的LyoControl系统，改进了分析方法，差距可以缩小到5℃左右。
“制品温度在共晶点以下的时候就部分萎缩了”，可能的解释是共晶点测定方法造成。

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共晶点、塌陷温度、玻璃转化温度，采用的测量方法和原理不同，都是为了找到预冻、主干燥的温度等，摸索工艺。
您的观点完全正确，纯无定型结构制品是没有共晶点的。以5%蔗糖为例，DSC和文献报道的Tg'是-32℃；但采用电阻法，测量的“共晶点”是-16.9℃，相差了15.1℃，采用CHRIST LyoControl系统改进后测量的“共晶点”是-32℃（请参考论文）。采用电阻法，依据是制品成为固态时，电阻最大；但此时“共晶点”的称谓是不准确了。所以，我在论文中建议，冻干测量的共晶点、塌陷温度、玻璃转化温度，统称为凝固点。国外的很多文献，也认为eutectic point是被滥用了，而部分文献，称这个温度是nucleation temperature。总之，通过研究不同检测方法，比较测量温度之间的关系，指导冻干工艺开发者，根据财力和技术需要，选择适合本企业的技术手段。

AZER

普及教育啊

hhhcccqqq

谢谢分享，学习一下

分辨率

谢谢分享，说得浅显易懂。学习一下

gin

不错，谢谢分享

其乐

不错，顶顶

swylove1987

好是好 图在哪里？

piaoxiangjianyu

呵呵，理论就是理论，需要结合实践才好。

我是大明123

好东西，学习一下，不过看得云里雾里

xihualiujie

现在没从事冻干了，还是看看

wopan2012

谢谢楼主分享！

xieya0072

谢谢分享，学习一下

pw1967

谢谢分享，说得浅显易懂。学习一下,有图可以交流吗？

陳莫CM

谢谢科普

lhqboy

看好多文献 ，有 Tg、Tg’、Tc、Te ，这几个概念按目前的各派大师的理解众说纷纭，各不统一啊！
玻璃化转变温度、坍塌温度、崩解温度、共晶点、共熔点，到底哪个等于哪个，哪个是哪个？？？   
这么多年了纠结死我了，就连东富龙的专家、各行培训大师都没有一个统一的答案~