湿热灭菌器验证事项讨论

张必府

湿热灭菌器PQ阶段的验证，我们经常分为3步，当然有些地方也做4步（包括满载热分布），我们具体来讨论以下几个步骤：
1、空载热分布：目的是确认灭菌室内温度的均匀性和灭菌介质的稳定性。 标准是：最冷点与灭菌腔平均温度间的差值应不超过±1℃。
我的问题是：有些资料对标准的要求是最冷点和最热点的平均温度差不超过±1℃，并且在灭菌阶段，每个点温度需大于等于121℃，且保温时间大于等于所需设定时间（比如说不少于15min）。
我个人觉得第二点更有道理。
2、满载热穿透：是灭菌验证的核心，目的是确认受热最慢的负载达到杀灭要求，冷点的产生还是源于负载热传递速率的不同。标准是最冷点灭菌条件符合灭菌保证值要求（PSNU）。
有些资料上也说，最冷点F0不少于8min，或者
我的问题是：之前有朋友也在群里发过帖子说，控制面板温度读书显示的是设定温度121℃，但实际热分布的探头温度却是125℃，甚至更高，这种情况我之前也碰到过，根本原因是仪器本身需要压力来控制温度（手动调整压力，使得对应的温度升高或降低），所以出现以上设定温度121℃（即压力设置过高），实际腔室温度偏高的情况。虽然这种情况下也不影响FO大于等于8min的要求，但对一些产品或培养基来说，就可能出现受热过度的情况。
所以我的问题是:在做热穿透时，除了计算各点的F0值外，还应该记录灭菌期间热穿透各探头的平均温度，确保最冷点与灭菌腔平均温度间的差值应不超过±1℃，每个点温度需不少于121℃，且保温时间大于等于所需设定时间（比如说不少于15min），同时各探头温度与设定温度之间的差值不得超过1℃ 。
3、生物挑战：这点就不多说了。
对于以上问题，请有经验的朋友提点提点，各抒己见！

Keys

张必府 发表于 2014-7-28 21:05
对的，EN285对F0值好像没怎么规定，现在问题的关键是最大FO应该怎么计算？

EN285是针对灭菌柜和纯蒸汽的。

最大F0可以自己做热稳定性试验，把所有位置中最低和最高的F0的被灭物品去测差异什么的，具体测什么我也不知道，不是QC出身，或者把灭菌时间延长，或者温度升高，F0也更高了，再去测灭之后有没有什么不利的变化。。。

syhorchid

关注一下

青城/怒云

写综述呢
还不如看指南

大呆子

其实121度究竟是正负1还是不低于，目前都不敢去下这个定论，这是历史原因所致，因为在过去，产品灭菌温度都是一个确定的温度（比如，121度或105度），而不是一个范围，而实际上，控制在一个定上是无法实现的。

由于注射剂属于高风险产品，原来121度，如果你改为±1℃，或者高出121℃，谁也不敢跟你批，除非你再重新做临床研究，报补充申请。

你说的不低于121度其实与121℃±1℃理论上说，没什么区别，只要F0值符合要求就行，但实际不是这样，欣氟事件责任就是这样追究的：

这是我在网上搜到的：
国家食品药品监督管理局安全监管司助理巡视员王者雄：按照这个产品的国家批准的灭菌工艺，应该是105度30分钟灭菌时间，而安徽华源生物药业有限公司在生产这个品种的时候，改变了灭菌温度，由100度、101度、102度、04度不等。

独家专属

还有物品装载方式、保压试验、

leisure

分三类
1.负荷试验（无负荷、最小负荷、最大负荷）
2.穿透试验（最小装载穿透、最大装载穿透）
3.菌挑战试验（最小装载BI、最大装载BI）

一般穿透试验与BI挑战一起做俗称联合试验。

以上，请参考。。。。

七-月

有点复杂…………

fudan13

看看ISO17665，做为参考

cuntian_wang

学习了

yuansoul

大呆子 发表于 2014-7-23 08:02
其实121度究竟是正负1还是不低于，目前都不敢去下这个定论，这是历史原因所致，因为在过去，产品灭菌温度都 ...

首先看干啥用，如果是产品，需要按照申报参数。如果是工器具，则是不低于121

yuansoul

青城/怒云 发表于 2014-7-23 07:12
写综述呢
还不如看指南

也许是买不起

幻影

好好看看指南吧。

左司马

说点个人看法：为什么指南、法规等规定那个值，实际就是为了有一个充分保证。但是，实际情况真的是千差万别，不可一刀切。所以，这样的探索是有意义的。那么，我们从实际出发，第一，产品工艺规定的时候，有没有考虑灭菌温度变化对产品质量产生的影响？如果是热不稳定的产品，您用这种方式灭菌，本身就是存在问题的。如果是稳定的产品，也不是说灭菌时间越长越好，但是，它至少应该有一个稳定段吧。比如：125度甚至更高130，灭菌半小时，也不会对产品质量产生影响。（这个只是假设，其实，在产品设计阶段这就是应该要考虑和研究总结的问题，而不应该放到生产阶段再考虑），其次，若是容器具的灭菌，其实，个人认为，应该用不低于产品灭菌的条件来进行，而有一个比较充分的保证。

ensign75

既然是PQ，那肯定已经知道这个灭菌工艺是针对产品还是针对器具的。如果是针对产品，那就不是灭的越过越好，你还要考虑产品质量的稳定性，不能菌是没有了，药效也没有了。如果是灭菌器具，楼主的做法问题不大。对每种灭菌工艺参数都要从无菌的风险和对产品质量的影响2个方面去做风险评估来定接受标准，就是同一个灭菌柜，不同的灭菌参数，验证的接受标准也可能是不一样的，不能一刀切。

韶光换

幻影 发表于 2014-7-23 08:30
好好看看指南吧。

指南是这么说，但是哪家敢跟检查员说自己家121℃的灭菌工艺允许灭菌时低于121℃？120.99都不敢咧~

88995258

学习一下！

幻影

359637263 发表于 2014-7-23 10:17
指南是这么说，但是哪家敢跟检查员说自己家121℃的灭菌工艺允许灭菌时低于121℃？120.99都不敢咧~

为啥？和你灭菌工艺一致，验证证明。

指南都可以，难道检查员不看指南，那你可以好好给他讲讲。

张必府

真的特别感谢朋友们非常有建设性的意见，查看过很多指南，对温度的验收标准这一块也有不同的描述，就像帖子上说的，有些是最热点和最冷点的平均温差做比较，而有些是各测温点与温度设定值做比较，或是不同探头之间测得的温度变化范围来判断，标准不一，那么我们日常验证过程中到底以哪个为准，就像司马兄说的，这样的探索我也觉得是有必要的。
我们就拿产品灭菌为例，来讨论热穿透的验证过程：
1、需要确认不同装载方式中的最冷点和最热点都能满足产品灭菌要求，最热点也不会导致产品降解或失效。
2、由于探头分布在产品内部，其实际探头温度是否都能满足温度设定值121℃的要求（相比起空载，我觉得难度会增大），我们无法知晓，所以我个人认为，在热穿透过程中，除了要验证F0值，还需增加各探头测温点与温度设定值之间的比较。这一点，其他人有没有不同的意见？
3、灭菌柜本身自带的探头，往往决定显示屏上和打印温度，称之为同步点，由于它往往在排气口附近，没有被产品包裹，温度波动往往较大，所以个人觉得此点也应该被考虑。
最后，提两个小问题：
①、就像大呆子说的一样，虽说温度允许在121℃±1℃，但真正在灭菌阶段，若果出现一个温度为120.6℃，那审计官还是会比较纠结的，不是吗，各位怎么理解？
②、各位在做灭菌器验证的时候，对BD测试的频率证明看，虽然“ISO17665-2保健产品的灭菌中”有提到说每天进行，但实际操作总觉得不现实，各位朋友怎么看？这个在WHO审计也经常被挑战。
期待朋友们的回复！

韶光换

幻影 发表于 2014-7-23 10:41
为啥？和你灭菌工艺一致，验证证明。

指南都可以，难道检查员不看指南，那你可以好好给他讲讲。

以前认证时候，本来就要顺利通过了，我们生产部长非给人检查员上课，最后人家恼羞成怒差点给我们毙了……

幻影

359637263 发表于 2014-7-23 14:48
以前认证时候，本来就要顺利通过了，我们生产部长非给人检查员上课，最后人家恼羞成怒差点给我们毙了……

哈哈，nozuonodie。