湿热灭菌器验证事项讨论

Keys

空载满载温度分布  设定温度≤T≤设定温度+3℃    同一时刻 所有探头最大相差不超过2℃

热穿透 根据你上报工艺要求 F0≥12？等等  若为灭菌产品这种装载分布均一的，还可要求  设定温度≤T≤设定温度+3℃    同一时刻 所有探头最大相差不超过2℃


个人见解（参考en285）

sd8073086

359637263 发表于 2014-7-23 10:17
指南是这么说，但是哪家敢跟检查员说自己家121℃的灭菌工艺允许灭菌时低于121℃？120.99都不敢咧~

这么说是不是把检查老师说的太不讲理了，当你的灭菌柜过大时，在升温转保压那一瞬间温度很可能跌落121以下，普遍的灭菌柜都采用暂停并累计计时，但是验证仪的记录会是重新计时，这样只有延长灭菌时间，否则可能验证条件维持121度15分钟是达不到的，其实我认为当你的灭菌柜性能足够的好，你当然可以怎么严怎么来，但是很多国产设备是达不到的，过程中的温度跌落式会发生的，如何结合你的工艺，f0的分析以及生物挑战给老师一个合理的解释我觉得才是重点，而且我曾问过一个专家，她说如果你的验证方案标准是121度，那么接受120.6~120.9。当然这个不一定每个老师都接受我只是给出一个参考而已~

sd8073086

大呆子 发表于 2014-7-23 08:02
其实121度究竟是正负1还是不低于，目前都不敢去下这个定论，这是历史原因所致，因为在过去，产品灭菌温度都 ...

欣弗的情况是不一样的，其实105度30分钟能否灭菌大家都知道，而且检查组也进行了热原调查认为不合格，大家有没有疑问，同样是最终灭菌，为什么安剖瓶要进隧道烘箱而大输液只需要清洗就可以？在国外大输液玻瓶很早就淘汰了，而且明知道克林霉素是个易分解的剂型，为什么国家还是批准了他们用105度30分钟的这个工艺呢？中国的制药圈混乱很大的原因是政府的无知和不作为，造成了医药业成了很多人发家致富的手段。

hyhy1028

leisure 发表于 2014-7-23 08:09
分三类
1.负荷试验（无负荷、最小负荷、最大负荷）
2.穿透试验（最小装载穿透、最大装载穿透）

，学习了！

yaa9001

大呆子 发表于 2014-7-23 08:02
其实121度究竟是正负1还是不低于，目前都不敢去下这个定论，这是历史原因所致，因为在过去，产品灭菌温度都 ...

关于欣弗，网上搜索的：
8月15日，国家局通报了“欣弗”事件的调查结果。导致这起不良事件的主要原因是，"安徽华源"2006年6月至7月生产的“欣弗”注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但“安徽华源”却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。
不是温度减少了但F0能够达到啊

大呆子

yaa9001 发表于 2014-7-23 17:12
关于欣弗，网上搜索的：
8月15日，国家局通报了“欣弗”事件的调查结果。导致这起不良事件的主要原因是 ...

我的意思是没问题都好说，有问题就差这一度

韶光换

sd8073086 发表于 2014-7-23 16:38
这么说是不是把检查老师说的太不讲理了，当你的灭菌柜过大时，在升温转保压那一瞬间温度很可能跌落121以下 ...

问题是专家的观点都不统一呀……
至于升温转灭菌掉温度这个是完全可以通过修改程序解决的呀~

张必府

sd8073086 发表于 2014-7-23 16:38
这么说是不是把检查老师说的太不讲理了，当你的灭菌柜过大时，在升温转保压那一瞬间温度很可能跌落121以下 ...

其实日常中也有碰到温度调到121以下，计时也停止，如果短期恢复那自然不影响121摄氏度15分钟的要求，但从另一个方面，如果恢复时间较长，比如10几分钟（可能比较少见），那就会有灭菌过度的可能，尤其对产品或培养基，就会导致失效或降解。所以好的灭菌器灭菌阶段温度应该要能达到121摄氏度以上。

nilou

张必府 发表于 2014-7-23 13:07
真的特别感谢朋友们非常有建设性的意见，查看过很多指南，对温度的验收标准这一块也有不同的描述，就像帖子 ...

我有个同事在外企干过，他们的灭菌柜真的是每天运行前都会做BD测试，其实这个操作并不复杂，主要3M的BD测试包有点小贵，好像是100块一个吧，看公司愿不愿意出这个钱咯。

nilou

张必府 发表于 2014-7-23 13:07
真的特别感谢朋友们非常有建设性的意见，查看过很多指南，对温度的验收标准这一块也有不同的描述，就像帖子 ...

灭产品前，建议用替代品用同样的装载摸索灭菌温度分布，找出最冷点，脉动灭菌一般在冷凝口附近，国产设备保温一般不怎么好，也有可能在靠近门的地方，位置要自己摸索，如果找到最冷点，将设备自带探头位置固定，一般就不会出现121度以下的情况了，其实验证过程中比较纠结的是验证设备探头的温度与设备本身探头会有差异，就算绑在一起，也会有一些温差。如果是过度杀灭，F0>12的，进入灭菌阶段的前几分钟，一般会有探头达不到121°，在保证F0的前提下，你可以选择3min以后的数据进行统计分析。如果有个别探头温度很长时间都达不到121°，就要考虑你的转载方式是不是有问题，或者你该校准一下你的探头。

sd8073086

359637263 发表于 2014-7-23 18:41
问题是专家的观点都不统一呀……
至于升温转灭菌掉温度这个是完全可以通过修改程序解决的呀~

修改程序的方案我们也问过，很难做到，尤其是当柜子很大的时候，唯一可行的是提高设定温度或者延长灭菌时间，但是产品里有葡萄糖，所以过度杀灭会导致乳糖含量升高，很麻烦。

sd8073086

张必府 发表于 2014-7-23 19:36
其实日常中也有碰到温度调到121以下，计时也停止，如果短期恢复那自然不影响121摄氏度15分钟的要求，但从 ...

你说得对，但是有一个情况是这样的，比如保温过程中突然有两分钟降到121度以下了，灭菌柜会暂停计时，等恢复后他会累计，也就是前后加起来15min，但是我们验证仪器截取时间段一定要是个连续的过程，意味着只截取后面一段温度合格的，时间会不够，按照灭菌柜的时间截取会有2min的温度不到，数据很难通过。所以提高温度或者延长时间的确是解决方法，但是不耐热的产品相关物质会超标的

sd8073086

yaa9001 发表于 2014-7-23 17:12
关于欣弗，网上搜索的：
8月15日，国家局通报了“欣弗”事件的调查结果。导致这起不良事件的主要原因是 ...

他的f0是不可能达到的吧？做过验证应该指导，超过100度后小数点后第一位才开始有数，即便是全过程累计f0，我们灭培养基115度30min，fo才刚到8以上，所以他原本的灭菌工艺105度灭菌15min fo能否达到我都提出质疑。更何况他降低温度和灭菌时间，我基本可以确认他的f0是不达标的，如果用D121为1.5的指示剂挑战绝对通不过

张必府

nilou 发表于 2014-7-23 22:02
我有个同事在外企干过，他们的灭菌柜真的是每天运行前都会做BD测试，其实这个操作并不复杂，主要3M的BD测 ...

这东西确实贵，耗钱啊。

制药搬砖人

yaa9001 发表于 2014-7-23 17:12
关于欣弗，网上搜索的：
8月15日，国家局通报了“欣弗”事件的调查结果。导致这起不良事件的主要原因是 ...

你确定F0值能达到？

制药搬砖人

Keys 发表于 2014-7-23 15:26
空载满载温度分布  设定温度≤T≤设定温度+3℃    同一时刻 所有探头最大相差不超过2℃

热穿透 根据你上 ...

我觉得这个很靠谱

韶光换

sd8073086 发表于 2014-7-24 08:40
修改程序的方案我们也问过，很难做到，尤其是当柜子很大的时候，唯一可行的是提高设定温度或者延长灭菌时 ...

延迟一下进入灭菌的时间，30秒就好，我们的灭菌柜超大的。
个人觉得糠醛高的主因在于升降温慢，而不是灭菌时间长那么一分半分的。

Keys

xuhu1986 发表于 2014-7-24 12:11
我觉得这个很靠谱

漏了句热穿透允许延迟时间

sd8073086

359637263 发表于 2014-7-24 15:41
延迟一下进入灭菌的时间，30秒就好，我们的灭菌柜超大的。
个人觉得糠醛高的主因在于升降温慢，而不是灭 ...

谢谢你的建议，我不知道你们柜子的运行原理是否一样，我们的柜子在升温转保温时，大蝶阀关闭小蝶阀开启的一瞬间温度肯定会降下来，所以延迟进入灭菌也没用，我提出的方案就是，想要升高设定温度，这样在不延长时间的情况下，即便他的温度下降也超不过121以下。

叶非

嘻嘻，灭菌柜的问题讨论的次数最多，国内和国外的理解还是相差蛮大的，就你的问题，提提自己的意见：
1.空载热分布的标准不是最冷点与灭菌腔平均温度间的差值应不超过±1℃，而是在“当腔室温度不低于121 时，空腔室内可接受的典型温度范围为±1 ”。这个标准来源于USP1211。同时，在《制药工艺的验证》中（第三版，顾雏军主编，第12章，P208），也提到，灭菌柜的空载热分布通常可以接受的标准是与腔平均温度相比变异小于±1，不仅仅是冷点，也包括最高点。
另外，多说一点，也是在《制药工艺的验证》中的同一页面中，提到，现代灭菌器的温度偏差如果大于2.5°，代表设备存在故障，这也是一些公司的热分布标准制订依据。
2.满载热分布是验证的核心，这点没错，但是目的却不仅仅是确认受热最慢的负载达到杀灭要求，还需要确认每种装载的冷点。冷点需要在你日常的灭菌中，放置探头做监测。对于负载的热穿透，温度范围不能太宽泛，因为如果温度过高，虽然可以保障无菌，但是对于待灭菌的物品，有可能产生影响。根据EN285的要求，这个范围是121-124°，这个也是很多公司的通行标准，也有公司定位灭菌阶段，温度差异不超过2.5°。你需要保证灭菌阶段，所有的探头都在这个范围内。