【经验】仿制原料药注册资料总结

zhulikou431

仿制原料药注册资料总结

写了一个仿制原料药申报资料总结，请大家给予指正补充。
一、 综述资料
1. 药品名称：通用名、英文名、汉语拼音、化学名、结构式、分子式、分子量
2. 证明性文件：
① 申报单位资质：生产许可证、营业执照（及变更记录页）、GMP证书、组织机构代码（均为复印件）
② 国内已有质量标准（复印件）
③ 专利检索报告书，不侵权声明
④ 包材的注册证、质量标准、发票、检测报告（复印件）
⑤ 委托试验合同，被委托机构资质证明、合法登记证明
⑥ 申报资料真实性声明
3. 立题目的与依据
4. 主要研究结果的总结及评价
5. 包装、标签设计样稿
二、CTD格式申报资料
2.3.S CTD格式申报主要研究信息汇总表（由3.2.S资料编写）
3.2.S 原料药
3.2.S.1 基本信息
3.2.S.1.1 药品名称
3.2.S.1.2 结构
3.2.S.1.3 理化性质：(可以质量标准为参考)
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.1 生产商
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
①工艺流程图
②工艺描述
③生产设备
④大规模生产拟定批量范围
由研发部门或生产部门提供生产工艺规程（SOP）以此为依据编写，或者根据研发部门提供的最终的研究资料编写。
3.2.S.2.3 物料控制
提供物料的质量控制信息，明确引用标准，
或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），
并提供必要的方法学验证资料。
关键的起始原料，提供其制备工艺资料。
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、
方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
3.2.S.2.5 工艺验证及评价
提供工艺验证方案和批生产记录样稿（无菌原料药提供验证报告而不需要批生产记录样稿），同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。
3.2.S.2.6 生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据
提供详细的研究资料（菌种来源、菌种鉴定、小试、中试，研究方案、结果，相关记录、图谱）
说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化及相关的支持性验证研究资料（参考工艺验证资料，质量研究，稳定性研究资料。）
提供工艺研究数据汇总表
3.2.S.3 特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质
结构确证报告（通常小试产物精制后委托其他专业机构鉴定）
提供详细的理化性质信息
3.2.S.3.2 杂质
列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。
对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据（以和市售品，原研品的对比作为依据或根据相关的文献等作为依据，要有相关方案、记录、图谱等）。
3.2.S.4 原料药的质量控制
3.2.S.4.1 质量标准
参考中国药典（ChP）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）
3.2.S.4.2 分析方法
提供质量标准中各项目的具体检测方法。（来源、原理、具体操作方法）
3.2.S.4.3 分析方法验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。
（先以表形式提供验证结果，再具体描述每一个验证方法、过程、结果）
验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、
定量限、耐用性和系统适用性等。
3.2.S.4.3.1 含量测定方法学验证
1.专属性：
系统适用性：
选择性考察：相邻峰分离度
加与不加杂质对回收率的影响
破坏性实验： 强光照射，高温，高湿，酸、碱水解、氧化、还原破坏进行色
谱峰纯度检查
2.线性和范围：
① 线性：应在设计的测定范围内测定线性关系。应至少精密制备5个浓度的
供试液，回归系数r2≧ 。
② 范围：为测试浓度的80％～100％或更宽（可到120%）。
3.精密度
① 重复性：重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次；或者配6个同样浓度的溶液，各测一次。相对标准偏差RSD≦2.0%
② 中间精密度：在同一实验室，由另一名实验员，在另一天，在另一台仪器上，再做一次重复性试验。（由于换了仪器，需做系统适用性）中间精密度与重复性试验共12次测定结果 RSD≦2.0%
4.准确度
在规定范围内，制备3 个不同浓度的试样（80%、100%、120%），各测定3次，即测定9次，由其回收率得到。
5.耐用性-溶液稳定性
将标准溶液和测试溶液在自然环境下放置0,2,4,6天，用新鲜配制的标准溶液考察其检测结果的变化，为标准液和测试液的放置时间提供依据。
6.耐用性-条件参数的变化对测定结果的影响
通过改变流速、柱温、色谱柱来评估测定条件参数有微小变动时，测定结果不受影响的程度。
① 流速
② 降流速
③ 升柱温
④ 降柱温
⑤ 同一型号，不同批次的色谱柱A
⑥ 同一型号，不同批次的色谱柱B
3.2.S.4.3.2 有关物质方法验证
1.专属性
2.检测限（LOD）、定量限(LOQ)
3.线性和范围
4.精密度：重复性和中间精密度
5.准确度
6.方法耐用性：溶液稳定性，条件参数变化的影响
3.2.S.4.3.3 残留溶剂分析方法验证
1.专属性
2.检测限（LOD）、定量限(LOQ)
3.线性和范围
4.精密度：重复性和中间精密度
5.准确度
6.方法耐用性：溶液稳定性，条件参数变化的影响
3.2.S.4.3.4 微生物分析方法验证
3.2.S.4.4 批检验报告
车间提供验证三批全检报告和检测结果汇总表，并准备好相关记录。
3.2.S.4.5 质量标准制定依据
参考中国药典（ChP）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP），并与已上市产品进行质量对比研究，提供相关结果与资料。
1. 性状：外观、溶解性、旋光度等
2. 鉴别：红外、紫外、液相保留时间等
3. 水分
4. 含量
5. 有机杂质：有关物质
6. 无机杂质：炽灼残渣，重金属
7. 杂质：残留溶剂
8. 微生物
3.2.S.5 对照品
① 药典对照品：提供来源、说明书、批号，含量，相关鉴定证书。
② 制对照品：详细的含量、纯度标定方法，过程，检验报告
3.2.S.6 包装材料和容器
①包材类型，来源及相关证明性文件
②材选择依据
③针对包材进行的支持性研究：光照、高温、高湿、加速、长期（详见3.2.S.7
稳定性试验）
3.2.S.7 稳定性
3.2.S.7.1 稳定性总结
3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3 稳定性数据汇总表
1.影响因素试验：高温、高湿、光照
2.加速试验：3份样品，0,1,2,3,6月结果
3.长期试验：3份样品，0,3,6,（至少6个月的试验结果，9,12,18,24,36留空，以待试验完成后填入结果）
4.附上图谱。
三、16号资料：药理毒理研究资料综述
四、28号资料：国内外相关的临床试验资料综述

syhorchid

谢谢分享

小李飞刀

不错，写的全面

林林林

应该不行，质量源于设计。这个应该是质量源于检测

djllcs

很全面，谢谢分享

和你拼了！

全面倒是很全面，基本按照CTD的格式简单的描述了下，希望您能够具体展开下，每一项中遇到的常见问题以及解决办法等！

苏木

谢谢分享~~，请教个问题，如果已有多家上市的，随便选一家做质量研究吗？与原研厂家的还要不要对比呢？

苏木

综述资料有什么格式要求吗？

hywq29

苏木 发表于 2014-5-23 15:48
谢谢分享~~，请教个问题，如果已有多家上市的，随便选一家做质量研究吗？与原研厂家的还要不要对比呢？

与原研对比

龙之塬

谢谢楼主分享！

xiaoshuo101

呵呵，包装、标签设计样稿应该是6号资料啊，
原创在首发论坛已经改过来了，抄袭的就原封不动的抄过来了。
误人子弟。

22311862

全面倒是很全面，基本按照CTD的格式简单的描述了下，希望您能够具体展开下，每一项中遇到的常见问题以及解决办法等

涛哥123

挺好的总结，支持一下