对FDA cGMP导言（Preamble）的理解(续4.12-4.40)

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对FDA cGMP导言（Preamble）的理解(续4.12-4.40)
4.12     物料接收时的检查

1978 年 Preamble 评论第 213 条和第 214 条说明，物料接收时检查的目的是发现一些明显

的错误或破损，并非要求破坏性的或者不合逻辑的检查。

4.13     取样计划

1978 年 Preamble 评论第 223 条和第 225 条说明了 FDA 对取样计划的看法：鼓励采用有统计学依据的取样计划，目前允许合理的随机取样计划，供应商的质量历史可以作为制定取 样计划的依据之一。有趣的是，根号 n 加一的取样方法来源于美国军用标准，事实上是没有 统计学依据的；不过这个取样计划已经在工业界使用了半个世纪，被大家广泛接受，FDA 对此也没有提出什么异议。

4.14     样品合并（sample compositing）

1978 年 Preamble 评论第 231 条说明了 FDA 对样品混合的看法：混合样品以获得有代表性

的样品的方法，只能应用于所述混合不会掩盖批内不一致的情况。

4.15     如何处理被拒绝的物料

1978 年 Preamble 评论第 100 条和第 245 条说明了 FDA 对被拒绝物料的处理的看法：可以销毁，可以再制，可以退回供应商，或者用于其它用途（并且符合所述其它用途的规格要求）。

这里的规格是指拒绝或接收的标准，而不是一些信息性的、对既定用途没有影响的指标。因 此，药品生产厂家应当制定合理的规格，既不会造成没有必要的负担，又能防止不合规格的 物料影响产品质量。

4.16     对物料供应商 CofA 的确认（validation）

1978 年 Preamble 评论第 239 条对此做出明确说明。

4.17     效价的折纯

21CFR211.101(a)要求配制时应达到原料药含量/活性不低于 100%标示值的“intent（意 图）”。有些药厂会遇到这样的折纯问题：比如标示值是 100 mg，原料药纯度是 99%，那 么是不是要用折成 100%的重量投料呢？就是投入 101 mg 原料药？但是根据 USP，成品中 原料药含量达到 98%就是合格的，也就是说，投入 100 mg 原料药就可以达到 USP 的要求。 那这样 USP 和 cGMP 不是存在矛盾吗？

1978 年 Preamble 评论第 273 条和第 274 条回答了药品效价的折纯问题。“意图”是指不 是有意地去提高或降低制剂中的原料药含量/效价。在上述情况下，投入 100 mg 即可达到 USP 要求，也不存在有意提高或降低含量/效价的问题，因此是符合 cGMP 要求的。

有些药厂投料时会有意地提高或降低原料药含量/效价。提高可能是害怕效期内原料药含量/ 效价降到合格范围以下，或者为了通过稳定性试验；降低可能是为了省钱。这样的有意改变 投料量的行为是违反 cGMP 要求的。

需要提醒的是：FDA 对于原料药含量高于 100%标示值是否构成违反 cGMP 的判断是非常 小心的，因为有时候确实存在投料时必须投大于 100%料的情况。在 FDA 发布的 Human Drug cGMP Notes 的 1999 年 9 月期讨论了这样的情况（FDA 最近改版网站后我不知道这份文件是否还在网上，有需要的可以问我要）。

另外，ICH Q8 第 2.2.2 节也表达了对过量投料（overage）的保守意见。

4.18     何时进行效价检测？

1978 年 Preamble 评论第 389 条说明何时进行药品的效价检测由厂家自己决定。或者包装

前，或者包装后，或者前后都检，但 FDA 并没有强制重复检测的意思。

4.19     QCU 对关键中间体的放行

在制剂生产中，关键中间体由 QCU 放行；而在原料药生产中，中间体放行可以委托给生产 部门（ICH Q7a 第 6.73 节）。1978 年 Preamble 评论第 298 条和第 299 条对 QCU 放行中 间体的要求做了阐述。

4.20     标签的物料平衡

标签物料平衡所需要达到的程度在 1978 年 Preamble 评论第 332 条和第 336 条有阐述。

4.21     Component 和包装材料的物料平衡

1978 年 Preamble 评论第 444 条详细阐述了 FDA 对 component 以及包装材料的物料平衡

的不同要求。

4.22     包装线的清场

1978 年 Preamble 评论第 347 条表明，下一批要用的材料，清场时可以保留。

4.23     “先入先出”规则的解释

库存先入先出的规则并不是绝对的。见 1978 年 Preamble 评论第 250 条。

4.24     规格的偏差

规格的偏差应当有合理的理由，并且对产品质量不产生影响。见 1978 年 Preamble 评论第

380 条。

4.25     如何起草规格

规格起草的格式不是固定的，见 1978 年 Preamble 评论第 381 条、第 383 条和第 384 条。

4.26     统计学在规格标准中的应用

如果规格包括统计学标准，那么这个标准也是规格的一部分；FDA 鼓励统计学的应用。见

1978 年 Preamble 评论第 392 条和第 395 条。

4.27     规格应当有现实性

FDA 反复强调规格制定应当有现实性，不要制定那些无关的或者过分严格的规格。见 1978

年 Preamble 评论第 203 条、第 319 条和第 398 条。

4.28     Out of Calibration (OOC)

1978 年 Preamble 评论第 385 条讨论了实验室仪器 OOC 的问题。ICH Q7a 第 5.35 节也对 OOC 做了规定；这里的 OOC 包括生产、工程和实验室的仪器/设备。工业界也开发了一些 调查方法，这些方法也被 FDA 所接受。

一些关键仪器，如 HPLC、称量标准品的天平出现 OOC 的话，几乎是没有办法进行调查的， 那些受到 OOC 影响的数据也很难解释清楚。因此这样的仪器，校准频率一般比较高；平时 也有各种定期检查其性能的程序，比如天平在使用前用砝码检查、HPLC 的系统适用性试验等等。

4.29     每一批号的每一次发货都要取样和留样

每一个批号 component 生产的时候是一致的，但是如果分不同时间或方式运出来，那么运

输条件可能是不一致的。见 1978 年 Preamble 评论第 413 条。

4.30     其它记录保存方式也可接受

根据文献 4，复印的文件、缩微胶片、相片、电子记录等，都是法庭承认的证据。FDA 的要

求与此相符，见 1978 年 Preamble 评论第 423 条。

4.31     年度质量回顾

211.180(e)的要求相当于年度质量回顾的要求，FDA 对于年度质量回顾的形式并没有一个

固定的要求。见 1978 年 Preamble 评论第 431 条。另外参见 ICH Q7a 第 2.5 节。

FDA 发布的 Human Drug cGMP Notes 在 2000 年第 6 期对年度质量回顾有一个非常详细

的论述。（FDA 最近改版网站后我不知道这份文件是否还在网上，有需要的可以问我要）

4.32     管理层的责任

在 1978 年 Preamble 评论第 432 条有部分讨论。FDA 在 2006 年 9 月颁布的质量系统指南，

以及 2008 年 6 月进入实施阶段的 ICH Q10，对管理层的责任有更详细的讨论。

管理层的责任可以在记录上体现。管理层应当组织生产、质量、采购等职能部门的及时沟通

（比如一些工厂通常召开的每周例会），虽然管理层自己不一定参加这个会议；质量战略或

政策的制定、重要的客户投诉、偏差或变更的讨论会议，有管理层的参加，这可以从会议记

录上看出来；管理层为质量管理分配足够的资源，这可以从 QCU 的表现上看出来；QCU

有直接接触管理层的渠道，如会面、电话、电邮等等。

4.33     所有测试记录都应保存

参见 1978 年 Preamble 评论第 443 条。即使操作失败的测试记录也应当保存，否则有可能产生隐藏不良数据的情况。

4.34     如何保存标签样品

可以采取照相、复印等有效方式。见 1978 年 Preamble 评论第 457 条。这与文献 4 允许的 方式一致。

4.35     如何检查复制的批主记录

有些企业复印批主记录后，没有检查复印件与原件的符合度，这不符合 cGMP 要求。见 1978

年 Preamble 评论第 459 条。

还有一些公司将主记录保存在电脑里，每次打印出来用。打印件也应当检查其与原件的符合

度。见 2008 年 Preamble 评论第 22 条。

另外，如果未检查打印件与书面原件的符合度，根据 FDA 在 2003 年 8 月发布的关于

21CFR11 电子记录和电子签名的指南（第 III.B.2.节第二个定义），保存在电脑里面的文件

会被认为是电子记录。

FDA 的这个指南说会对电子记录在验证、audit trail、legacy system（指在法规发布以前就 投入使用的系统）、记录保存和记录复制的要求实行 enforcement discretion。这个 enforcement discretion 通俗一点说，就是对电子记录的要求根据风险分析而定。事实上这 个要求对 GCP 影响更大，因为 GCP 里面基本上所有的记录都是 critical 的；而在 GMP 里 面，比较 critical 的是批生产记录、检验记录、工艺验证报告、放行记录、调查记录以及其 它对产品质量有直接影响的活动的记录，象培训记录、确认报告等等往往被认为是对产品质 量影响不那么 critical 的。

这里又一次涉及到风险分析的问题。我对很多中国企业做过审计，有一个很奇怪的发现：虽 然药管当局一再强调风险分析，但是很少有企业质量管理人员系统地去学习和应用一些成熟 的风险分析方法，比如 ICH Q9 列出的那些方法。这究竟是什么原因呢？

4.36     取样和测试间的时间间隔

取样日期、实验室收样日期和检测日期都应当记录，其间隔应当受到控制。见 1978 年

Preamble 评论第 472 条。

实验室的样品管理有一个词，“chain of custody”。这个词来自法庭，用于描述证据或样品的保存和传递并未对其有效性或代表性造成影响。也就是说，在检测之前，取样操作、样品合并、样品传递、保存和分发等操作，都应当有记录。

4.37     样品描述

见 1978 年 Preamble 评论第 474 条。

4.38     签名、缩写和图章的使用

缩写和图章在批记录上的使用是受到限制的，见 1978 年 Preamble 评论第 447 条和第 484

条。

4.39     保存在生产地点之外的记录

生产、质检等记录应当保存在活动发生的当地（相对于有几个生产地点的厂家而言），而客户投诉记录可以集中保存。对比 1978 年 Preamble 评论第 429 条和第 499 条，可以对 FDA 的记录保存要求有更深入的理解。

4.40     取样的污染防治

FDA 在 2008 年 Preamble 评论第 43 条阐述了对防治取样污染的态度。

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jeanee

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