头孢地尼合成工艺创新

毒手药王邓智先

头孢地尼为第三代头孢菌素，其化学结构特点是在7-氨基头孢烷酸骨架的7位侧链上引入羟亚胺基，3位侧链上引入乙烯基，不仅保持了革兰氏阴性球菌的抗菌效力，而且还增强了现有口服头孢类抗生素时革兰氏阳性球菌的作用，特别是对葡萄球菌属的抗菌效力，可抑制90％～100％的临床分离菌。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。具有抗菌谱广，疗效确切、不良反应较小等特点，市场应用量不断上升。

    截至目前，我国共有22个头孢地尼原料药和制剂的生产批准文号，全国原料药生产企业有包括苏州中联、齐鲁安替、天津医药、浙江普洛得邦、珠海联邦、山东鲁抗立科、江苏豪森、浙江永宁等10多家药企。

    近年来，我国科技人员对头孢地尼原料药的生产工艺及技术进行了深入的研究和探索，提出了许多新工艺和新技术，仅国家知识产权局公开的我国单位和个人申请的发明专利就有十多条：

    四川方向药业有限责任公司苏忠海等人的发明专利：“一种头孢地尼的制备方法”于2013年9月25日公开，专利号：CN103319503A。

    该发明公开了一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：（1）7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA）在二氯甲烷体系中，三正丁胺存在下，与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯反应，得到头孢地尼酯液，蒸除二氯甲烷得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体；（2）将（1）所得头孢地尼酯固体进行纯化获得头孢地尼。

    该方法中无需使用反溶剂即可制得回收高、产品纯度高的头孢地尼合成产品，且产品制备过程中的反应条件温和，操作过程简单，污染小等优点，适合工业化生产。

    珠海保税区丽珠合成制药有限公司周树佳等人的发明专利：“头孢地尼晶型B的制备方法”于2013年4月3日公开，专利号：CN103012433A。

    该发明提供了一种以头孢地尼合成中间体头孢地尼结晶酸盐制备头孢地尼晶型B的方法。以酸式盐制备头孢地尼水合物的一个优点在于纯度较高，该方法路线中经过三次特异性析晶，所得的头孢地尼晶型B具有极高的纯度，一般可以获得纯度99.6％以上的产品。

    山东天绿制药有限公司秦笃伟的发明专利：“一种相转移催化法制备头孢地尼的方法”于2013年7月3日公开，专利号：CN103183687A。

    该发明公开了一种相转移催化法制备头孢地尼的方法，该方法包括以下步骤：乙酰基头孢地尼活性酯与7-AVCA、相转移催化剂反应。

    该发明的特点在于：对原有制备方法采用相转移催化剂，使反应时间显著缩短，产品转化率和成品质量显著提高，使用的溶剂单一，容易回收。

    山东罗欣药业股份有限公司孙松等人的发明专利：“一种头孢地尼的新晶型及其制备方法”于2013年12月25日公开，专利号：CN103467494A。

    该发明涉及一种头孢地尼的新晶型及其制备方法。该晶型的X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为2.560、3.210、4.340、5.130、6.220、6.950、7.640、8.150、9.060、10.230、11.580、12.620、13.460、14.280、15.670、16.590、17.820等。该方法通过溶剂能够获得稳定性好、利用度高的新晶型，且该方法收率高，纯度好，减少了副反应的发生。

    山东优胜美特医药有限公司和浙江普洛得邦化学有限公司厉昆等人的发明专利：“一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法”于2013年3月20日公开，专利号：CN102977089A。

    该专利为一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以碳酸酯类溶剂作为溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固体络合物为催化剂，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯；再将其在醇类溶剂中添加无机碱溶液进行水解反应，水解反应完成后利用无机酸酸化溶液，制得（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）－2-三苯甲氧基亚胺乙酸；将其和DM为原料，在卤代烷烃类溶剂中，以吡啶类化合物作为催化剂，滴加亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，制得MEAT。

    该发明反应过程操作简单，使用溶剂低毒，环保，易回收再利用，收率高，成本低，更适合工业化生产。

孙艳红

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zza5219

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Meiwen

学习学习哈

奈骏崇森

没看完~~~~~~ 先顶，好同志












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