小容量注射剂F0值大于8的参数放行

哈森药业

参数放行

一、参数放行系指根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。

参数放行目前仅限于采用湿热灭菌法生产的药品。

二、 药品生产企业须根据所生产品种的特性制定关键参数(如F0值、灭菌温度、灭菌时间)及参数放行标准。只有符合参数放行标准时，产品方可放行。

三、 生产企业应配备熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员。 灭菌工艺、设备和微生物技术人员应具备相关专业本科以上学历，并具有至少3年无菌保证的实践经验。

四、实施参数放行药品称量、配制工序的生产环境为10000级，灌装工序的生产环境为10000级背景下的局部100级层流。

层流系统在其工作区应均匀送风，风速宜为0.45±20％ （米/秒）

五、应制定原辅料和内包装材料供应商的批准规程。批准新的供货商应符合3个条件：至少三批样品检验合格；供应商现场质量审计符合要求；当物料的理化性质可能影响产品的稳定性时，应使用新供货商的物料生产的成品进行加速稳定性试验或长期稳定性试验，试验结果应达到设定标准。

当供货质量不符合设定标准或出现影响成品质量的偏差时，应着手进行调查，制定措施，必要时进行现场审计甚至更换供货商。

经批准的供应商应定期进行现场质量审计、评估并有记录。

六、影响无菌保证的系统、设备、工艺及检验方法必须进行验证。

1.灭菌设备和工艺的验证。新的或变更的灭菌设备和工艺的首次验证应系统、完整，不同产品、规格及灭菌装载方式的灭菌工艺均应验证。新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂验证。验证应证明在最差灭菌条件下产品能达到无菌保证值不低于6的水平。

2.  灭菌设备和工艺的再验证。制订并执行灭菌设备和灭菌程序的再验证计划，确保每二年内完成所有灭菌设备及程序的再验证，灭菌设备及程序的再验证应包括不同产品、规格、不同灭菌装载方式条件下的热穿透试验。灭菌设备及工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式。

3. 灭菌设备的主要控制仪表和记录仪表应至少每6个月校验一次。

4. 验证用的生物指示剂。应有证明生物指示剂在被验证产品或参照溶液中的D值的数据资料，所用生物指示剂应在规定的有效期内。

5.应详细记录生物指示剂的名称、来源、类型（菌液或菌片）、孢子数目、储存条件、有效期、在被验证产品中的D值、生物指示剂在装载中放置的数目、位置和灭菌后生物指示剂培养的温度和时间。

6.型号、规格和安装相同的多个灭菌器采用相同的灭菌程序灭菌时，如有资料证明其等同性，则可将灭菌设备及灭菌程序的再验证方案在再验证计划中科学地组合，以减少重复性试验，但须在再验证计划中作必要的说明。  

7.产品包装密封完整性验证。应能证明在产品经受挑战性灭菌（如二次灭菌）后在整个有效期内密封的完好性。

8．微生物相关检验方法的验证，包括产品灭菌前微生物污染总数检验方法、污染菌耐热性检查方法、无菌检查方法的验证。

9.生产设备在线清洁、消毒的验证。

10．空调净化系统高效过滤器的完好性测试至少每年一次。每年应对洁净区的动态监控结果以回顾性验证的方式对数据进行汇总、分析评估并就可能的偏差提出改进措施。

11. 每年应对工艺用水系统（纯化水和注射用水）的监控结果以回顾性验证的方式对数据进行汇总、分析评估并就可能的偏差提出改进措施。

七、应建立参数放行文件管理体系，包括：

1. 被灭菌产品每一装载车上放置化学或生物灭菌指示剂的规程；

2. 确保已灭菌产品和未灭菌产品不发生混淆的规程。

3. 灭菌前微生物污染总数（包括需氧菌和耐热孢子）限度和控制规程。应明确每批产品的取样方法、测试前样品的存放条件等；

4. 原辅料、工艺用水及相关介质的微生物限度，原料的内毒素限度（热原）和控制规程（包括方法及标准）；

5. 灭菌前微生物污染总数超过限度的处理规程；

6. 规定产品灭菌前生产工序的时限控制标准；

7. 洁净区环境标准及监控规程，规定环境动态监测的频率、方法，以及超过限度应采取的措施；

8. 灭菌工艺关键参数和非关键参数及装载方式的规定；

9.  生物指示剂、对照菌的管理规程；

10. 变更控制的规程。变更工艺参数标准须经熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员审查，确保变更不影响产品的无菌保证能力。

11.应建立已灭菌产品冷却介质的微生物污染监控规程并设定限度标准，防止产品在灭菌冷却阶段被二次污染。

12.应建立灭菌设备计划性维护和常规检查规程；

八、未灭菌及已灭菌产品之间，应设有效的物理隔离。

九、 履行产品放行职责的人员在每批产品放行前应检查：

1.灭菌设备在规定的校验和验证的有效期内；

2.灭菌的装载方式与验证的一致；

3.过滤器完好性试验数据符合要求；

4.已灌封送往灭菌的数量、进灭菌柜以及出灭菌柜的数量、送往包装工序的数量以及拟放行的数量应符合物料平衡的要求；

5.灭菌前微生物污染总数符合规定限度。当检出耐热菌时，应证明该污染菌的耐热性低于验证中所用生物指示剂，灭菌后产品仍能达到无菌保证值不低于6的要求。

6.每一灭菌装载车有灭菌指示记录。在化学灭菌指示带上标明：产品名称、批号、灭菌日期、操作人员签名等。使用较复杂的灭菌监控器如Fo指示器或Fo试纸时，记录中应有装载车的编号、位置等信息。

7．配制、过滤、灌封、灭菌等过程的时限符合规定。

8.  生产操作和质量保证人员已复核、确认灭菌工艺各项参数，且灭菌工艺各项参数符合已验证的灭菌条件。

9.  灭菌过程出现异常时，熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员参与评估的情况。

十、 药品生产企业必须严格执行批准的参数放行标准，对不符合参数放行标准的产品，企业不得再以无菌检查合格为理由重新审核并准予放行。

质量管理部门应对灭菌前污染菌检查及环境监测中超过限度的微生物进行鉴别并进行偏差调查；每年进行微生物控制质量回顾总结，包括偏差总结报告、灭菌前微生物污染总数趋势分析报告，环境质量趋势分析报告；对药品GMP认证检查、跟踪检查及自查中发现的缺陷项目提出整改措施并监督落实。

残伤

  ＳＦＤＡ对最终灭菌工艺产品实行参数放行试点，参数放行是未来趋势。SFDA已经批准无锡华瑞制药有限公司和广东百特医疗用品有限公司两家企业进行参数放行试点，在试点期间，实行参数放行的同时还要进行无菌检验。无菌检验结果不合格或者不符合参数放行规定的产品都不能出厂。      
    迄今为止，无菌检验仍是判定产品是否无菌的仲裁方法，但是抽样检查存在明显的局限性。比如《中国药典》规定的无菌检验取样量为２０瓶，假定该批产品污染率为５％，因未抽到污染样品而使该批产品通过无菌检验的概率高达３６％！目前《中国药典》要求的最终灭菌产品的无菌保证水平为污染率不得高于百万分之一。显然无菌检验无法提供达到该无菌保证水平的证据。欧美在上世纪７０年代就发生过由被污染的大输液所致的严重的败血症事件，这也是促使药品监管机构和企业引入工艺验证和参数放行概念的原因。 参数放行是实施ＧＭＰ倡导的目标，目前一般由企业自愿申请。参数放行是ＧＭＰ发展与技术进步的必然结果，更加体现药品质量的控制以生产过程控制为重心的基本思想，是一个比我国当前输液生产ＧＭＰ要求的无菌保证更为科学、全面、严格的系统。         
    参数放行，国内大多数企业距离尚远 。２０００年８月，美国百特公司在中国３家合资公司之一的广州百特，最早向国家药典委员会提出申请，要求对其生产的腹膜透析液及大输液实施参数放行。一年后华瑞制药也提出了同样的申请，并在后来又多次提出申请。２００２年，国家药监局开始进行参数放行的可行性研究。经过几年的研究，从法律、法规、操作各个层面都得到认可后，才批准两家企业开始试点。    
    目前我国有４０５家大输液生产企业，虽然参数放行是实施ＧＭＰ倡导的目标，但对于绝大多数国内企业来讲，这个目标可以说太远了。      
    参数放行是一种替代对最终产品作无菌检查的无菌放行系统。它基于对一个经过验证的灭菌循环过程进行有效的控制。一批产品放行前，系统中规定的所有参数必须符合要求。比GMP更明确、更严格、更具体地规范了每一步的生产操作，更充分、更稳定地保证了药品质量、保障了公众的用药安全。 参数放行是GMP发展与技术进步必然的结果，是一个比现行GMP要求的无菌保证系统更科学、更全面、更严格的系统，它体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想。
　 参数放行要求企业有相当高的管理水平、多年的生产质量管理经验和先进的生产设备，这显然提高了生产和管理成本，但由于参数放行对生产质量进行了全过程控制，极大地保障了公众的用药安全。由于实施参数放行在生产周期上可以节省14天的无菌检验等候时间，为企业缩短了生产周期，有利于提高企业的生产效率。将使其在市场竞争上多了一个十分有份量的筹码。另外，实施参数放行增加了企业前期的生产和管理成本，也势必在一定程度上遏制企业低价恶性竞争的源头。
    ＳＦＤＡ有关负责人指出，要实行参数放行，企业必须有相当高的管理水平、多年生产经验、高素质的质量管理和操作人员、先进的生产设备。为了把人的影响因素降到最低，生产设备自动化程度要尽可能最高。我国全面强制实施ＧＭＰ还不到５年，无论是ＧＭＰ规范标准还是企业对ＧＭＰ的认识深度、执行力度，同国际水平还有不小的差距。因此，以目前我国绝大多少企业的生产管理水平，还不具备实施参数放行的条件，“国内企业估计２０年内都没有条件实行参数放行。” 

38707441

谢谢楼主

cph2345

够详细的，谢谢楼主。

秋天的风

啥意思，这就是参数放行了


参数放行，需要国家局特殊审批。。。

cgycxd

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

四叶花

实施参数放行还真是路漫漫其修远兮

wangqiang0920

再等等看，看需要多少时间才能大量的改变

纵横驰骋

好东东，学习啦

彩虹

学习了，受益匪浅。

yyf212

参数放行要建立在诚信基础上。

watergate

注射液确实复杂啊。

jhkui1326

谢谢分享{:soso_e179:}

小金库

谢谢分享。