愚公再议“物料与成品有效期的关联性”

愚公想改行 · 发表于 2012-12-10 09:49:08

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本帖最后由愚公想改行于 2012-12-10 09:52 编辑

认真看了所有蒲友对《“物料与成品有效期的关联性”—一个好玩但值得思考的问题 》一贴子的回复，我突然发现这个问题变得不好玩了，原来真是个需要认真探讨的问题。

我在这个贴子中以“明胶胶囊壳”为例。

我现在再反问一句：若是你所在的药厂，为制剂生产购买的原料药三天后就过有效期，而车间明天就要进行该品种制剂生产，哪这批原料药能否用于制剂的生产？

关于物料的使用期限和制剂的有效期这个问题，我在《愚公谈对物料和成品药的“有效期和复验期” 》一贴中，已经和大家交流过了。

在国际上，对化学原料药的使用期限有“有效期、失效期、复验期”三种定义。

在ICH Q7（《原料药生产质量管理规范》）中，就对于原料药引用了失效期、有效期和复验期三个概念。

ICH对有效期做出的明确定义是：“有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用”。

可想而知，有可能引发众多不良反应的化学原料药都能在其有效期内用于制剂生产，更何况一个小小的胶囊壳（当然不能是用烂皮鞋为原料做的）？

ICH Q7对复验期给出的定义是：“复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。

对于规定了有效期（或失效期）的原料药，超过有效期（或失效期）后就不得再使用；对于规定了复验期的，只要复验合格，就一直可以使用下去（依据见FDA guidance:drug substancechenmistry,Manufacturing and control information）。也就是说，过了复验期，若是想使用，就要在使用前再次检验，只要合格就可以用于制剂生产。

对于复验期这个问题，我也曾请教过一位高人，据对方说，国外对规定为复验期的原料药，习惯做法是在其超过2～3个复验期后，即使检验合格也不再使用了。

在此特别需要指出的是，通过Q7与我国新版GMP［见第十四章附则第312条（十一）］对“复验期”定义的比较，我们可以发现，国内外对“复验期”作出的定义的内涵并不完全相同。

另外，我又想到了我以前发过的一个贴子—《愚公谈“原料药留样”—侧面回复坛友abc678》。

在此贴中我提出：制剂生产企业对成品药留样的目的是用于药品质量追溯或调查。原料药生产企业对原料药的留样的目的是：为了反映产品出厂时的真实质量，以便于将来可以评估该批产品的质量。

我的观点又受到绝大多数人的抨击。但至今没有一个人的回复能说服我放弃自己的观点。

我是基于以下理解而持上述观点的：制剂由多成份组成，又直接用于人体，不可预知影响因素众多；而原料药是“单体物质”，多余的话我就不再讲了。

我们制药行业的许多法规都是从国外引进来的，但我们引进的同时，是否真正的了解了它的来龙去脉，理解了它的内涵？

就像我们的国宝—中成药，按国外引进的GMP来控制其过程质量；用控制化学药的检验指标和方法来控制其成品药质量，这样做是不是能够真正确保中成药的疗效？是不是有点让周立波指导赵本山演小品的感觉？

我听说过这样一件事：当初中日建交时，日本首相田中角荣访华，向周总理提出的一个两国交流方面的请求，就是派一批日本医药工作者到中国来学习中国的中医药。

据说，当时协和医院的一位老中医，要带四、五个日本徒弟，这些留学者请我们的老中医从每一味中药材，每一个处方教起，讲清楚其中的道理，现在我们再看看日本的中药水平是个什么样子（好像人家不想再叫汉药了）。

我们可以将中国足球与日本足球的发展历程再比较一下……

我们可以鄙视任何人，但不能因为我们的鄙视就能弥补某些方面和人家的差距，我们国家、行业、个人可能都需要具备在保持独立人格和自信大前题下的自我反省和自我否定的勇气，可能需要在思维方式和做事方式上有所改进……

这是一个有志“唯我独尊”者（国家、行业、个人）必备的素质、能力和勇气！

andyouandme · 发表于 2012-12-10 10:02:53

本帖最后由 andyouandme 于 2012-12-10 10:04 编辑

ICH Q7对复验期给出的定义是：“复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。
对于规定了有效期（或失效期）的原料药，超过有效期（或失效期）后就不得再使用；对于规定了复验期的，只要复验合格，就一直可以使用下去（依据见FDA guidance:drug substancechenmistry,Manufacturing and control information）。也就是说，过了复验期，若是想使用，就要在使用前再次检验，只要合格就可以用于制剂生产。
---字面这些写没有问题。但是实际上，这样理解，就不合适了。

根据Q7howtodo的解释，如果API到了复验期，没有经过精制工艺而提升API品质，就随便根据质量标准而延长复验期，有些野蛮和不讲理。
因此，更现实的做法，制剂商采购了API，或者自己给API做延长时间的稳定性试验，或者不断催促客户所要长期稳定性试验资料，来支持下一个复验期。
但是即使这个情况，复验期最多用一次而已，再多了，不合适。
因为微量杂质的产生，很多分析方法不是臻于完美的，侦测不到。
如果没有这些基础工作，就随意滥用复验期，制药人真的够天真。。。

问题要认识到这个深度，才算深读Q7。

恒立国际-杨生 · 发表于 2012-12-10 10:03:40

谢谢分享，学习了

zdlxcb · 发表于 2012-12-10 10:05:49

好好学习一下

心灵黑客 · 发表于 2012-12-10 10:08:06

很有启发意义。又有几个人去认真地分析、了解国外引进的法规的内涵。有很多说，规定了要这样做，我们就这样做，有没有去思考过这样做的科学性、合理性，对我们以后的工作有何指导参考价值，需要我们去深思的。

静夜思雨 · 发表于 2012-12-10 10:10:16

真是值得深思的。{:soso_e113:}

愚公想改行 · 发表于 2012-12-10 10:16:51

andyouandme 发表于 2012-12-10 10:02
ICH Q7对复验期给出的定义是：“复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。
对于规定 ...

又让我受宜啦！谢谢！

愚公想改行 · 发表于 2012-12-10 10:16:58

andyouandme 发表于 2012-12-10 10:02
ICH Q7对复验期给出的定义是：“复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。
对于规定 ...

又让我受宜啦！谢谢！

gaara2000 · 发表于 2012-12-10 10:20:28

那我们如果给客户供货，复验期该怎么表示？
复验期2年，最多复验3次？
复验期2年，有效期6年？

戴坚 · 发表于 2012-12-10 10:22:22

关于原料药留样问题，我完全同意愚公的说法，新版GMP中关于原料药的留样要求上市包装是在成品中讲的，而在原辅料留样中没有这样的要求，尽管不少“专家”检查或指导时还有这个要求，但新版GMP说的和愚公的说法是一致的。

334352444 · 发表于 2012-12-10 10:25:22

不能盲目的鄙视，盲目的肯定。

yhw007 · 发表于 2012-12-10 10:31:16

很多东西值得深思

qiujian6666 · 发表于 2012-12-10 10:37:57

这个真的不好说，只能符合法规就好

厚厚慈悲 · 发表于 2012-12-10 11:22:22

楼主从理论上的探讨可以说几近极致，具体的情况还是要实践来说话；
针对确定的物料和制剂产品，要具体的稳定性考察数据支持才能判定：近效期的或者近复验期的物料用于制剂产品后在新的状态条件下是否在制剂产品的的效期内对制剂产品内在质量的影响如何？

pharmyu · 发表于 2012-12-10 13:09:37

学习中了！

ˊ小强﹖ · 发表于 2012-12-10 13:36:20

haozhunye

黑夜行走者 · 发表于 2012-12-10 13:47:46

要真正解决这个问题,估计不是现有的体系所能达到

LLL-蓬莱 · 发表于 2012-12-10 16:55:12

学习一下

皮蛋瘦肉粥 · 发表于 2012-12-11 09:52:55

努力学习中！顺便问一下中药材的有效期都是怎么定的

绝天月 · 发表于 2012-12-12 08:32:55

为制剂生产购买的原料药明天就过有效期，而车间今天就进行该品种制剂生产，我认为是可以的，愚公你说呐。@大才子。@石头968

[时立新（愚公）] 愚公再议“物料与成品有效期的关联性”

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