亚硝胺杂质“缓冲期”开启？

沁人绿茶.

6月23日，美国FDA官网更新，对于药品中可能形成的亚硝胺类相关杂质（NDSRIs）的检测和控制，原定于2025年8月1日前提交的整改方案时间表将给予一定宽限。

FDA重申，企业应尽力按原计划在2025年8月1日前完成确认性检测并提交相关变更申请；但考虑到各类控制或改良方案所需时间差异较大，FDA承认并非所有已批准品种都能在该期限前完成。因此，对于无法按期提交必需变更的申请者，FDA允许他们在2025年8月1日前以进度更新的形式提交报告。这一通知相当于正式延后了完整提交的最后期限，但要求企业详细说明检测及缓解工作的进展情况。

亚硝胺杂质回顾亚硝胺（Nitrosamines）是一类含有 –N(NO)–结构的有机化合物，通常在化工合成或存储过程中由含二级胺（R₂NH）与亚硝酸盐反应生成。

许多亚硝胺对生物体具有基因毒性和致癌性风险，其中典型代表NDMA（二甲基亚硝胺）、NDEA（二乙基亚硝胺）等被世界卫生组织列为2A类（可能对人类致癌）物质。根据ICH M7(R1)指南，亚硝胺杂质被列入“关注队列”（Cohort of Concern），要求在药物开发和生产过程中加以严格控制。长期大量摄入超标亚硝胺可能增加癌症风险，因此各国监管机构普遍要求药品中亚硝胺杂质含量降至可接受水平。

2018年7月在部分血压药“沙坦”类（如缬沙坦）原料药中首次检出NDMA，引发全球关注；随后FDA和EMA启动回顾程序，要求相关上市持有人开展全面风险评估。其后，2019年以来，又在老年痴呆和糖尿病用药二甲双胺（metformin）和胃酸阻断剂雷尼替丁（ranitidine）等药品中发现亚硝胺超标。2021年，抗结核药利福平和减肥药伐尼克拉（varenicline）也曝出类似问题；更近，2022-2023年包括降糖药西他列汀（sitagliptin）、降压药喹那普利（quinapril）、抗抑郁药氟西汀（fluoxetine）和度洛西汀（duloxetine）等在内的多种品种陆续检出亚硝胺杂质。

这些案例凸显了亚硝胺杂质在制药工业中潜在的普遍性和危害性，各国监管机构纷纷采取行动应对。

FDA的要求与时间“宽限”面对亚硝胺危机，FDA已多次更新指南，帮助药企识别、检测与控制风险。

2020年2月，FDA发布了第一版《人药中亚硝胺杂质控制》指南，推荐企业评估并预防药品中亚硝胺杂质的形成途径。2023年8月，FDA发布了《药物原料相关亚硝胺杂质可接受摄入限量》），建立了一套基于化学结构的致癌力分级框架，为不同亚硝胺杂质推荐了每日可接受摄入量（AI）。

这些指南将亚硝胺分为两大类：一类是与活性成分结构无关的“小分子亚硝胺”；另一类是结构上与活性成分相似的药物相关亚硝胺（NDSRIs）。FDA强调，企业应按照ICH M7原则对药品风险进行评估，进行确认性检测，并在发现潜在超标时实施控制或改进策略。对于决定改配方的产品，FDA还提供了替代生物等效性评估方案的建议。

2024年9月，FDA修订发布了《人药中亚硝胺杂质控制》最终版（第二版），进一步明确了实施时间表和测试要求。该指南指出，企业需尽快完成风险评估和确认性检测，并在发现风险后按规定提交上市许可变更申请或处方更新。原定时间节点包括：2023年11月1日之前完成NDSRI风险评估，确认检测一旦识别风险即开展，2025年8月1日前提交所有必要变更申请。为了保持指南信息的动态更新，FDA提供了最新的“AI限量、实施时间表、科学技术问题及测试方法”等信息，并定期修订。

在上述背景下，FDA于2025年6月23日公开了新的更新时间，宣布对原定的2025年8月1日截止期限给予“一定宽限”。FDA指出，许多企业已经提交了关于NDSRI的缓解方案（如增加检测规范、更换原料或改良工艺等），但不同策略所需时间不一。

例如，有些方案仅需更换包装材质就能快速实施，而另一些可能需要配方或工艺重组，需数月甚至更长时间才能完成。FDA承认，对部分已上市药品而言，原定时限难以实现；因此，FDA允许那些无法在2025年8月1日前完成所有提交的企业，于该日期前提交 “进度更新报告”（Progress Update） 。这些更新报告应详细说明目前各项工作的进展情况，包括：NDSRI检测结果，根因分析与风险控制和企业情况说明。

FDA要求，将上述“进度更新”以“NDSRI更新”标题记入下一份年度报告（Annual Report）的章节中，并及时向FDA递交。若年度报告已提交，可修订最新一期报告以补充该更新信息。对于不需提交年度报告的上市后监管产品（如某些仿制药），厂商应记录并保存相关文件，以备FDA要求时提交。FDA强调，此次宽限仅限于提交进度更新，企业仍应加快落实所有控制策略和申报事宜。FDA还将在未来通过其他沟通渠道发布更详细的时间表，预计会考虑收到的进度报告。

国际监管对比FDA的举措反映出在全球范围内各监管机构应对亚硝胺挑战的共同趋势。

欧盟药品管理局（EMA）早在2020年便发布了意见，要求药品上市持有人进行风险评估、确认性测试和补充申报，并给出了三步法（评估→检测→补充申报）。EMA一般要求MAH（上市持有人）在可接受摄入限（AI）发布后三年内完成所有必要整改，若预计无法按时符合，应尽快向监管机构说明原因并报告进度。截至目前，欧盟多数国家已完成对涉及API化学药品和生物药品的亚硝胺风险评估，并督促企业开展测试和更新批准文件。

此外，国际卫生组织（WHO）也发布了相关指导意见（参见ICH M7和药典参考文献），强调药品生产商应从原料、工艺和包装各环节主动消除亚硝胺风险，确保暴露量低于1/10万癌症风险水平。

在亚太地区，澳大利亚药品管理局（TGA）与FDA保持密切协调，亦已公布了亚硝胺信息公告，设立了多种常见亚硝胺的AI限量，并将药品召回、停用、注册条件等作为可能的应对措施。TGA强调药品中亚硝胺含量高于AI时可能需要采取召回或注册修订措施，但也会权衡供应影响。2025年2月，TGA更新提醒企业和公众，其将继续与国际伙伴合作，共同评估新风险、协调监管行动以保持药品供应安全。

中国国家药监局（NMPA）自2020年1月发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指南（征求意见稿）》以来，也积极推动国内药企开展亚硝胺风险工作。该征求意见稿借鉴ICH M7（R1）原则，对如何计算杂质限度、开展结构活性关联分析以及测试方法等提出了建议。

参考资料：FDA行业指南等
https://www.fda.gov/regulatory-i ... table-intake-limits
https://www.fda.gov/regulatory-i ... -related-impurities
https://www.fda.gov/regulatory-i ... urities-human-drugs

蒲公英专栏作者 | Paul Xu
蒲公英海外负责人；PharmLink创始人
生物化学硕士，MBA，美国质量协会六西格玛黑带，美国项目管理学会项目管理专家。
20 年国内外工作经验，曾任职于西安杨森、中美史克和北美知名药企，擅长药品生产、质量管理与法规事务，多次参与迎接美国 FDA 和加拿大卫生部检查工作。

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