无菌制剂的“保存时限”到底怎么定？——先盯容器，再说工序

羊祜

药企的生产和质量人员一定都有这样的经历，一个产品在进行工艺验证前的准备会上，大家争执不休，特别是对于各种中间体保存时限的时间、取样、检测项目，没一两个小时讨论不完。最后，往往还是权力最大的领导拍板定案。其实，这个保存时限的问题会引起这么多的争议，核心原因就在于对“保存时限”这个概念理解不清楚，所以弄不懂各工序的时限应该怎么确定才好。其实这个事情的本质，一句话就可以说清楚——药液在生产线上的“停留”时间，真正决定风险的是它被困在哪个容器里，保存时限指的是药液在每个容器里的停留时间；但为了让一线操作员听得懂、查得到，我们用“配液开始”“过滤结束”“灌装后”等工序节点来给时限命名。我们假设有这么一条终端灭菌的注射液生产线，其药液在配液罐内进行配制，配好的药液中间体检测合格后经滤芯过滤到储液罐，然后灌封到玻璃安瓿中：
那么，在这个生产系统中，药液实际长时间停留的容器一共有3个，配液罐、储液罐、已灌装但还没灭菌的安瓿，要考察的是药液在这3个容器中的保存时限。至于灭菌后的产品，那就不叫中间体了，就是成品了，成品的保存时限有个别名，叫做有效期。
这样一看，保存时限是基于容器的，跟工序并没有必然联系，但为了让生产可操作，必须用生产工序来命名。在这个例子中：药液在配液罐的储存时限，是从药液进入这个罐子，到药液完全离开这个罐子。然后我们再把其翻译成工序名称，那就应该叫做“从配液开始至过滤结束”；储液罐的储存时限也是同理，从药液进入罐子到完全离开的时间，翻译成工序叫做“过滤开始至灌封结束”；而药液在安瓿中的储存时限，是从药液进入第一支安瓿开始，到开始灭菌结束，叫做“灌封开始至灭菌开始的保存时限”，这个因为更好理解，也可以说成是“灌封产品在灭菌前的保存时限”。

如果换一条不含储液罐的生产线，药液从配液罐过滤后直接灌封，那么药液在配液罐的储存时限，翻译成工序就是另外一个说法了，没错，就是“配液开始至灌封结束”。
至于每个保存时限的取样检验项目，应当由风险评估决定。例如，配液罐中的药液最易滋生细菌，如果药液不稳定需要充氮保护，也要考察其含量、pH、有关物质等项目；而已经灌装到安瓿里待灭菌的药液，基本只需考察微生物是否回升。


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学习了，谢谢提供分享。

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总结的很到位，感谢分享