FDA审评：Bexagliflozin片上市后承诺

沁人绿茶.

上市后承诺1：对未来25批（至少）商业规模的Bexagliflozin片，规格20毫克，进行额外测试XX，并在完成暂定于2022年Q3至2024年Q2的每次生产活动后，在年度报告中向FDA提供数据。

上市后承诺2：对未来至少在25个商业化批次，以适当的间隔执行全面的分层控制策略XX，并在完成暂定于2022年Q3至2024年Q2的每次生产活动后，在年度报告中向FDA提供数据。Brenzavvy（Bexagliflozin）片剂，20毫克，每天口服一次。Bexagliflozin是一种新的化学实体。Bexagliflozin的化学名称是（2S,3R,4R,5S,6R)-2-（4-氯-3-（4-（2-环丙氧基）苄基）苯基）-6-（羟甲基）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。Brenzavvy片是蓝色薄膜包衣片，一面印有“2”和倒置的“2”，另一面没有标记。片剂含有20毫克的Bexagliflozin以及胶态二氧化硅、二苯甲酸甘油酯、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙烯氧化物和波洛沙聚糖188。薄膜包衣层含有FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF铝湖、FD&C Blue #2/Indigo carmine铝、macrogol 3350、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。Brenzavvy片装在30ct或90ct HDPE瓶中。
包衣片由XX生产，最初生产过程控制策略缺少XX。根据FDA建议，申请人同意实施测试分层控制策略XX，并在完成暂定于2022年Q3至2024年Q2的每次生产活动后，在年度报告中向FDA提供数据。尽管该药物含有的辅料有助于在体外溶出条件下8小时内释放药物，但拟定剂型不被视为缓释片。

制剂溶出接受标准
申请人仅使用临床批次来确定溶出标准，验证批次信息仅供参考（附件2）。临床批次的溶出测试，根据两个接收标准的任一标准进行：5点（1、3、5、8和10小时）或3点（1、5和8小时）收集溶出曲线。临床批次B17217和B17218是根据3点（1、5和8小时）标准放行，而B09706、B10904、B11421、B13445和B13446是根据5点标准放行。验证批次B22329、B22331和B23014以4点标准（1、3、5和8小时）放行。如表6所示，申请人提供了所有测试数据，表7显示了仅临床批次的数据摘要，表8显示了过程验证批次的数据摘要。所有数据之间没有显著差异。





来自4批临床批次片剂，20mg规格，包装于60ml HDPE瓶中，90片/瓶（4批次B09706, B10904, B11421, B13446），放置于稳定性箱中25 °C/60% RH, 30 °C/75% RH and 40 °C/75% RH条件下，申请人没有观察到稳定性样品的溶出变化。申请人使用表9数据，来设定溶出标准（见表10）。






FDA评估：虽然拟定制剂为速释片，但申请人提出了长期体外药物释放的多点接受标准。根据临床批次的溶出数据，拟定溶解接受标准是可以接受的。
处方桥接：使用拟定20毫克片剂，（表11）进行了七项3期临床试验和6项临床药理学研究。片剂20毫克的临床处方与拟定产业化制剂相同，临床片剂的生产工艺与商业化产品的生产过程基本相同。
生产工艺有轻微变化，例如XX。两者都被认为是不影响产品质量的轻微变化。因此，不需要桥接。





解读：制剂控制策略稍有不足，但没有被延迟批准。FDA提出了两个要求，为上市后承诺。从两个承诺中看出，该制剂在商业化期间需要额外进行分析数据的收集，直至25批商业化产品后，再来判断是否可以不再进行控制。虽制剂中辅料可以延迟片剂的释放，但FDA仍认为制剂为速释制剂，非缓释制剂。这一点意见非常重要，缓释和速释对于后续溶出方法的开发与标准设定要求不完全相同。


Bexagliflozin制剂溶出缓慢，最终需要8个小时才能完全溶出，但FDA没有同意该制剂为缓释，仍认定为速释制剂。申请人拟定了4个不同时间点的接受标准，使用临床批次的数据支持溶出标准的制定，FDA同意。同时收集关键批次在稳定性条件下的溶出曲线数据，没有观察到溶出显著变化。处方工艺的微小变化，可以不进行额外的桥接，只需要溶出曲线对比即可。

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学习了，谢谢提供分享。