生物制药管罐系统CIP过程中的常见问题

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来源：珐成浩鑫（BLA联合发起单位）

随着生物技术的飞速进步，生物药品在疾病治疗中的地位日益突出，已成为医药产业的重要增长点。然而，生物药的工艺开发和生产过程极其复杂，涉及多个学科和技术领域，对工艺水平和生产能力都提出了很高的要求。在此背景下，深入探讨生物制药工艺与生产的关键技术、发展趋势和面临的挑战，对推动我国生物医药产业的创新发展具有重要意义。

去年，珐成浩鑫特别设立了技术大讲堂这一学术品牌，主要聚焦生物制药，整合行业前沿理论与实操经验，搭建起知识与应用的高效转化桥梁，为生物制药产业升级注入强劲动力。值此2025年开年之际，PharmaTEC制药业联合PHARMAC珐成制药系统工程（上海）有限公司及其学术品牌珐成浩鑫技术大讲堂共同推出特别策划——《生物制药工艺与生产》专题，旨在为整个产业的高质量发展添砖加瓦。

此次专题内容汇集了众多来自生物制药行业的资深专家，他们将分享对生物制药工艺与生产领域的深刻见解和前沿思考。他们从“鑫” 视角出发，分享对生物制药工艺与生产领域的深刻见解和前沿思考，力求工艺精益求精。专题内容多元、覆盖面广，涉及生物制药工艺与生产的众多关键领域，我们将陆续刊登专业文章与君共赏。

生物制药管罐系统CIP过程中的常见问题

摘 要

在某些生物制药罐管系统项目的CIP（原位清洗）过程中，存在一个经常被忽视的问题：CIP清洗程序完成后，目标罐的呼吸器滤壳内部pH值检测结果呈现碱性（见图1）。这个问题发生在较为隐蔽的位置，通常用户或供应商很少会检查此处，导致问题常常难以察觉。CIP问题一直是大型生物制药罐管系统工程中的一个棘手问题和挑战。因此，珐成制药系统工程（上海）有限公司（以下简称：珐成浩鑫）针对CIP过程中出现的常见问题，开展了系列专题讨论。

图1 目标罐的呼吸器滤壳内部pH值检测结果呈现碱性

在生物制药罐管系统中，绝大多数容器通常采用无菌压缩空气进行物料传输。因此，如果呼吸器及其附属管道残留有碱性成分，可能会污染容器内的产品，从而影响产品质量；对于没有缓冲体系的产品，还可能造成pH值急速上升，干扰产品的正常生产工艺。

另外，呼吸器内残留的碱性物质会加剧缝隙腐蚀现象。在SIP或其他某些生产工况下，呼吸器内可能处于潮湿环境，残留的碱性物质会提高潮湿部分的离子浓度，尤其是在呼吸器滤芯与滤壳底座之间的缝隙处，缝隙腐蚀相较于其他位置会更加显著，如图2所示。

图2 在呼吸器滤芯与滤壳底座之间的缝隙处，缝隙腐蚀相较于其他位置会更加显著

一、原因分析

检测结果显示呼吸器内部呈碱性，这主要是由于CIP过程中的稀碱液的渗入所致。为了解决这一问题，珐成浩鑫逐一排查了以下潜在影响因素：

• 喷淋球在喷淋过程中导致CIP清洗液溅射至放空管道内部；
• 对于那些在清洗过程中需要罐内加压的容器（其进气口与放空口共用），清洗阀门与补气阀门未实现互锁，导致阀门同时开启；
• 放空管道与呼吸器之间的阀门存在泄漏问题；
  
  

经过深入分析，珐成浩鑫发现造成这一问题的主要原因是：CIP过程中碱洗后吹扫放空位置不当。

在正常情况下，容器的CIP过程至少包括以下步骤：

• 使用纯化水进行预冲洗；
• 采用约70℃的氢氧化钠稀溶液进行循环清洗；
• 使用压缩空气进行吹扫；
• 再次使用纯化水进行淋洗；
• 使用注射水进行最终淋洗；
• 最后用压缩空气吹干。
  
  

在上述过程中，氢氧化钠稀溶液循环清洗结束后，为了回收氢氧化钠稀溶液并节约后续步骤中纯化水淋洗的用量，珐成浩鑫会用压缩空气将系统内的氢氧化钠稀溶液吹回到CIP站的稀碱罐中。这一过程结束后，容器内会保持一定的微正压，同时容器内壁仍会残留一些稀碱液。此时，如果从呼吸器进行放空，部分气体可能会夹带液滴状态的氢氧化钠溶液从放空口进入呼吸器内，如图3所示，由于呼吸器通常采用疏水性的除菌滤芯，它会将氢氧化钠溶液全部阻拦在呼吸器滤壳内，而外部不会有任何异常迹象，从而导致了上述问题。

图3 如果从呼吸器进行放空，部分气体可能会夹带液滴状态的氢氧化钠溶液从放空口进入呼吸器内

二、处理方式

基于上述原因分析，需要解决放空位置选择的问题。建议将放空位置从排气口改为从罐底排放。通过罐底疏水实现罐内泄压，泄压完成后，再打开排气口与大气相通。经过重新测试，使用pH试纸对呼吸器内部进行再次检测，结果显示为中性，如图4所示。这表明该处理方式具有可行性，并能有效解决碱液水雾进入呼吸器的问题。

图4 经过重新测试，使用pH试纸对呼吸器内部进行再次检测，结果显示为中性

除了上述解决方案，珐成浩鑫还提供其他多种方案。各种方法并无优劣之分，关键在于它们是否适应用户的实际工况。

三、引申问题

同样地，由于罐内压力作用，罐内气雾或粉尘的排放现象在其他场合也有所体现。例如，在浓碱配制过程中采用密闭投片碱工况时，含有氢氧化钠的烟雾会从放空口排出。如果操作员位于排气口附近或下方，可能会面临安全及健康风险。

3.1 问题分析

片碱的特性：片碱，也称为火碱或烧碱，是固态氢氧化钠的一种形态，一般呈现片状或块状。物理特性上，它易溶于水，并在溶解过程中释放热量，最终形成氢氧化钠溶液。浓碱配碱步骤：在进行浓碱配制时，首先在罐中加入一定量的纯化水，然后将片碱投入罐中进行溶解。溶解过程中需要持续搅拌，以防止片碱入水后结块，并加快散热冷却。

原因分析：由于氢氧化钠溶解时会放热，片碱投入罐中会导致局部液体温度升高，引起罐内气体急速膨胀并产生大量水雾；同时，袋装片碱中含有的氢氧化钠粉末颗粒，在片碱投入时会悬浮于罐内。这两种因素共同作用，在密闭投碱的工况下，迅速膨胀的气体带着水雾和氢氧化钠粉尘通过放空口排出。

3.2 处理方式：

通过处理排出的氢氧化钠粉尘，可以解决含氢氧化钠的烟雾从放空口排出的安全隐患。常规设计（见图5）为过滤器连接罐子，后端连接放空管路。这种设计存在雾气夹带氢氧化钠粉末排出的可能性。

图5 常规设计为过滤器连接罐子，后端连接放空管路

可以对排气口设计进行改进，将放空管路分为两路，一路用于补气，一路用于排气，并在排气处增设水封，如图6所示。该设计通过增加水封，可将排出的含氢氧化钠的烟雾引导至水封容器的液位以下。容器内的水会吸收氢氧化钠粉末，而气体则从液位以上排出。

图6 可以对排气口设计进行改进，将放空管路分为两路，一路用于补气，一路用于排气，并在排气处增设水封

关于珐成浩鑫

珐成浩鑫作为上海至纯洁净系统科技股份有限公司（股票代码：603690）的全资子公司，致力于为生物制药、日用化工、食品及相关行业提供专业的洁净流体系统工程服务。
多年来专注推动流体工艺技术突破和自主知识产权工艺装备的打造，实现高质量、可持续的洁净流体设备本土化制造之路。能为客户提供：生物反应器、配液系统、生物发酵系统、水机及分配系统等专业流体工艺设备。

团队核心成员具备超过20年的流体工程设计和实施经验，包括技术咨询、设计、制造及项目管理等领域。目前在大分子生物药和高活性类产品，特别是单克隆抗体、人用及动物疫苗、血液制品、胰岛素、细胞治疗、基因治疗等领域具有行业领先实施经验和典范型项目。已服务超百家知名药企，包括全球Top10药企中的8家为长期合作伙伴。

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关于生物制药国产化推进联合会(BLA)

生物制药国产化推进联合会（Biopharma Localization Association），简称BLA，总部位于上海，成立于2021年8月，是集生物制药领域平台、媒体、研发、生产、上下游供应链等企业的联合型社团组织。

BLA积极助推生物制药“国产化”的三个核心：

▲ 助推建立健全中国生物药政策标准

▲ 助推研发制造安全有效的中国生物药

▲ 助推做大做强中国生物药国产供应链产品和体系

全面推进中国生物医药产业高质量发展，向生物科技强国和产业强国迈进。

BLA，for Biopharma，for China.

入会咨询：杨老师，13788930955（微信注明：BLA）

邮箱：bio@ouryao.com

小树冲冲

好的 模块主持人

余默

小树冲冲 发表于 2025-2-21 14:49
好的 模块主持人

xqliu

学习了，谢谢提供分享。