【定一杯】清洁验证与纯化水的孽缘

胡萝卜12345

故事背景：记得那是2014年的时候，新版GMP的春风在祖国的各地播散，随着GMP的推行药企对于各类验证的重视程度也越发强烈，今天和大家分享的故事就是笔者在主导清洁验证时遇到的一个与清洁溶剂水相关的问题，希望可以给各位带来启发：
故事时间：2016年10月
地点：东北尔滨
故事背景：某药企正在准备5年一次的GMP认证，因为是新版GMP（2010年修订）实施后的第一次检查，所以大家对于新版GMP的尺度和标准不慎了解，为了确保万一多数企业都抱着宁可错杀绝不放过的原则，对所有情况进行了最严格要求，于是一场清洁验证过程中微生物项目的合格标准选择就此上演……
故事内容：
小W（清洁验证方案起草人）：刘总，上周发您的清洁验证方案你审核完了吗，下周车间就要生产了，这个方案再不签字，这次生产就不能同步进行了……
质量负责人（刘总）：你那个方案我看了，微生物项目的限度你指关注了需氧菌和厌氧菌，你没写控制菌，这次生产的品种成品质量标准中有金黄素葡萄球菌和沙门菌；
小W（清洁验证方案起草人）：加控制菌？这个有必要吗？
质量负责人（刘总）：我的建议是这个需要加上，要不然我觉得这个方案有漏洞，我没法给你签字
小W（清洁验证方案起草人）：哦，好的刘总那我加上一会就发您；
小W（清洁验证方案起草人）：张总（生产技术负责人），上周发您的清洁验证方按照刘总的审核意见，我在微生物检验中增加了金黄素葡萄球菌和沙门菌，因为验证指南中找不到这个可以参考的标准，您审核下如果没问题我就发给张总看下，如果没问题我打算今天完成签批，这周完成培训；
生产技术负责人（张总）：好的，我看下一会回复你……
两个小时后，正在办公室悠闲地逛着蒲公英论坛，四处调侃的小W被张总的电话打断……
生产技术负责人（张总）：小W你来下3楼会议室，快点；
三楼会议室？小W心里一惊，那不是总经理的御用会议室吗？去哪干嘛，我犯什么事了？怀穿着忐忑的心，小W来到了三楼会议室，还没进去就听见里边在争论，仔细听了下原来是在争论自己修改的清洁验证方案，小W心想就是写错了也不至于告到总经理这吧，我这是做错了什么，没有办法硬着头皮窍门进了会议室……
小W（清洁验证方案起草人）：王总、张总、刘总，找来我有什么事……
生产技术负责人（张总）：小W，我们再讨论你的清洁验证方案，你为什么要在清洁验证的微生物项目中增加控制菌？
小W（清洁验证方案起草人）：这个是刘总给我的审核意见，我是按照审核意见修改的啊；（说罢我看了一眼质量负责人刘总，心想这是什么情况）
生产技术负责人（张总）：刘总说他是建议，再者你作为验证的负责人，你自己的观点是什么？
总经理（王总）：我们是技术讨论，没有对和错，不要紧张，因为你是公司的验证负责人，对于验证我们想听一听你的想法；
小W（清洁验证方案起草人）：王总、张总、刘总，我觉得不需要加，加上没有意义；
质量负责人（刘总）：为什么没意义，如果控制菌对后边的产品造成污染，这个风险你能承担吗？
小W（清洁验证方案起草人）：这个……（我心想官大一级压死人，说好了的技术交流，交流个鬼啊，你这么说谁敢接茬）
总经理（王总）：刘总你不能这么说，这样解决不了问题，决策是我们做，但是具体技术我们还是要听一听业务负责人的想法；
生产技术负责人（张总）：王总说的对，你这么说别说小W了,我都不知道怎么回复，这还交流什么，那就一言堂得了……
总经理（王总）：小W你说说你的理由，别紧张，这个决策是我们三个需要承担的，和你没关系，你只要说一说你的想法就可以；
小W（清洁验证方案起草人）：我的理由有这么三点：
（1）我问了很多做验证的人也查询了国内外的验证指南，关于清洁验证残留只关注化学残留和微生物残留，在微生物残留项下没有发现任何提及控制菌的话题，也没人做过检验，尤其是周边的**和**药企他们刚过完GMP认证，他们反馈检查时老师从没提及过这个问题；
（2）我查了下我们品种的质量标准，如果我们检验控制菌，不同品种检验项目不一致，有检验沙门的、有检验沙门和金黄的、还有检验白念的，那么最差条件该如何选择？
（3）如果所有的控制菌项目都做，那么检出和未检出又能代表什么，这个结论怎么下我自己也想不清楚……
总经理（王总）：刘总，我觉得小W说的很有道理，你觉得呢？
质量负责人（刘总）：我觉得别的企业没查到不到表老师不关注或者没风险，毕竟新版GMP认证刚开始，有可能老师也没想到这个话题，其次既然是选择最差条件，那就应该都检验，标准就是不能检出，作为验证负责人不能盲从别的企业的说法，要有自己的逻辑和原则；
小W（清洁验证方案起草人）：（我很气愤的看了一眼质量负责人，心想不是你硬逼着我加的吗，现在说我没有自己的逻辑和原则？）
生产技术负责人（张总）：这个就不对了刘总，小W已经很清楚的把自己的想法说出来了，怎么就没有逻辑和原则了啊？
小W（清洁验证方案起草人）：加上如果检出来有控制菌你能找到来源啊，有能耐把纯化水的检验项目上也增加控制菌，都加上全检验一遍（出于气愤，我小声的说出了以上的话）
质量负责人（刘总）：小W你这不就是抬杠吗，药典中都没要求纯化水必须检验控制菌，我怎么加、我为什么加？
总经理（王总）：
刘总，我觉得小W说的很有道理，我们清洁都是用纯化水，那既然药典中都没有要求纯化水必须检验控制菌，那你用纯化水去清场，然后检验控制菌又能解决什么问题呢？换个角度说，清洁验证检验控制菌无外乎两种结论：A未检出控制菌、B检出了控制菌；
如果检出来控制菌如何能证明是清洁消毒失败导致的，而不是清洁溶剂有问题带来的？如果不能证明清洁溶剂的合格，那么清洁验证的结论如何确定、这个偏差如何调查和改进，那是不是纯化水就必须要增加控制菌检验了？那么你接受纯化水检验控制菌吗？如果不能接受你想怎么办？
质量负责人（刘总）：纯化水有药典标准，没有检验控制菌的、而且周边药企也没听说谁家有检验这个的，所以指定不需要检验控制菌；
生产技术负责人（张总）：我觉得别的企业没查到不到表老师不关注或者没风险，毕竟新版GMP认证刚开始，有可能老师也没想到这个话题，其次既然是选择最差条件，那就应该都检验，标准就是不能检出，作为质量负责人不能盲从别的企业的说法，要有自己的逻辑和原则，刘总你说度不对？（质量负责人被气的面红耳赤……）
总经理（王总）：刘总，如果你无法回答小W的疑问，也不认可在纯化水中增加控制菌，那我觉得本次清洁验证就不需要增加控制菌检验了，我们需要达成共识，车间马上就生产了，不能无休止的讨论……
质量负责人（刘总）：那既然你们都觉得没必要，那就不加，但是我保留我的意见；
总经理（王总）：好的，那小W、张总、刘总我们就这样达成共识了，方案今天完成签字，然后关于纯化水要不要检验控制菌，你不是经常逛蒲公英论坛吗，你可以去问问你认识的大咖，看看他们怎么回复，如果有充分的理由我们后边可以考虑增加，我们始终要秉持质量至上的原则，但是也不能太武断，所以还是要多问多学多思考，今天小W的这个问题就很好，值得我们思考；
（就这样，这场关于控制菌的交战最后被纯化水给征服了…）
总结：很多年后的今天，每每回忆起来我们觉得正是这种争论给我带来了进步，但是在争论的过程中也难免有扯皮，对于GMP的理解和执行我们需要根据科学和知识的进步而更新，但是只允许州官放火不允许百姓点灯的方式还是让人厌恶，最后在新版GMP实施的第15个年头，结合当下的科学毕竟和知识积累，你觉得纯化水需要检验控制菌吗？你有关注过2025版药典中纯化水的检验项目做了哪些更新吗？欢迎留言讨论

胜利者

清了？

准圣级药老

把你们王总这样的总经理介绍给我

门门

活度，洋葱洋葱霍尔德菌，......都得加上。
至于最后检还是不检，
风险评估来定，嘿嘿。

余默

门门 发表于 2025-1-2 08:28
活度，洋葱洋葱霍尔德菌，......都得加上。
至于最后检还是不检，
风险评估来定，嘿嘿。

为啥加洋葱啊

门门

余默 发表于 2025-1-2 08:36
为啥加洋葱啊

因为这算是我知道的比较新的词语之一，
要不然我扯点儿啥 才能假装显出我的博学呢？嘿嘿。

ZYY123456

这个总经理可太赞了 明事理 干实事

余默

门门 发表于 2025-1-2 08:47
因为这算是我知道的比较新的词语之一，
要不然我扯点儿啥 才能假装显出我的博学呢？嘿嘿。

博学

举个栗子，别吃

目前我们领导也是，一个验证卷的不行，有些时候法规指南上没有的，他也想要加上去，这边人手根本不够做的，我提我的意见他也不怎么接受，基本要到大会上，和老板提，让老板来否定他才点头

余默

举个栗子，别吃 发表于 2025-1-2 09:38
目前我们领导也是，一个验证卷的不行，有些时候法规指南上没有的，他也想要加上去，这边人手根本不够做的， ...

要做个有想法的领导

举个栗子，别吃

余默 发表于 2025-1-2 10:28
要做个有想法的领导

领导有想法，累死下面的人老师过来看都惊叹怎么搞这么多没必要做的事，根本不理解

Cj520

这个总经理可以的   至少能说的通

余默

举个栗子，别吃 发表于 2025-1-2 10:33
领导有想法，累死下面的人老师过来看都惊叹怎么搞这么多没必要做的事，根本不理解

彰显了领导的博学多才

举个栗子，别吃

余默 发表于 2025-1-2 13:25
彰显了领导的博学多才

还是余老师能言善辩，巧舌如簧，老太太都不扶就服你了

余默

举个栗子，别吃 发表于 2025-1-2 13:58
还是余老师能言善辩，巧舌如簧，老太太都不扶就服你了

可惜没有一个是褒义词

余默

滨子是你吗滨子