鼻喷剂 一致性评价?

新阳晶型

近年来，利用鼻腔作为药物吸收部位的制剂研究受到越来越多的关注。随着相关产品不断获批并应用于临床，鼻腔给药已成为一种很有前景的方法，用于递送从化学小分子到生物大分子的各种药物，包括可发挥局部作用治疗过敏性及非过敏性鼻炎的皮质类固醇、抗组胺药、减充血剂等，以及治疗抑郁症、癫痫、偏头痛、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病和脑肿瘤等各种中枢神经系统疾病的药物。

鼻腔给药市场前景广阔，技术壁垒高，容易孵化高附加值产业，适合创新分子实体的制剂开发以提高竞争门槛，或改良现有药物的递送方式以满足新的临床需求，或通过制剂和装置的仿制来打破原有市场的垄断。

CDE发布混悬型鼻用喷雾剂技术指导原则

2024年6月7日，CDE发布了《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》。

药物粒度分布：拉曼成像技术

指导原则中要求：“药物粒度分布：应使用充分验证的分析方法（如，拉曼成像技术等），如果辅料也为混悬状态，方法应能有效区分原料药和辅料”。

新阳解读：

2003年FDA分布的鼻喷雾剂的指南中《Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE) Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action》，对于混悬型的鼻喷雾剂，活性成分（API）的粒度和粒度分布是其关键质量属性之一（如表1所示）。早期局限于技术，是采用显微镜进行观测，但是对于辅料也是混悬的鼻喷雾剂，由于显微镜无法区分不同的成分，从而无法准确获取API的粒度分布。采用化学成像的方法，可以有效区分不同成分，获取API的粒度分布情况。对于混悬型鼻喷雾剂中，一般含有水，而水分子的较强的红外信号，而拉曼信号较弱。因此，采用拉曼成像对混悬型鼻用喷雾剂的粒度分布更合适的。在2007年，William等[1]就采用拉曼光谱对二丙酸倍氯米松（BDP）喷雾剂进行粒度分布测试，并采用聚苯乙烯（PS）标准物质进行方法验证。拉曼成像测试的的PS 微球大小和PS 微球标准值之间获得了良好的一致性。除此之外，拉曼化学成像 （RCI） 能够区分和识别复杂 BDP 样品和空白辅料混合物中多种成分的化学组成。随后，拉曼成像也成功应用到糠酸莫米松喷雾剂[2]、糠酸莫米松一水合物[3]等混悬型鼻喷雾剂中活性成分的粒度分布的测定，并获取了较好的结果。

在本次新发布的《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》，是首次将拉曼成像纳入混悬型鼻喷雾剂中API的粒度分布的测试方法的指南中，这将有利于混悬型鼻喷雾剂的质量控制。

拉曼成像的优势

API粒度分布是混悬型鼻用喷雾剂的重要质量属性，直接影响到药品在鼻腔的吸收分布。

拉曼光谱是一种振动光谱技术，与红外光谱所不同的是，红外与分子振动时偶极矩变化相关，而拉曼效应则是分子极化率改变的结果。拉曼由于该技术本身的基本原理，对于药物中辅料信号的响应低于API，可以减少药物中辅料对于API信号的干扰，有效地区分出原料药和辅料。针对不同化学组分，通过分析光谱特征峰，可以精确判断各组分在制剂中的分布状态，获得制剂中原辅料分布区域大小数据，为制剂中原料药的组成及分布、原料药粒径分布等提供有力的支持。近年来拉曼技术在药物固态研究的地位逐渐提高。利用拉曼显微光谱仪，对制剂进行信号采集，经软件处理后，对API的信号进行统计并分析，测得制剂中API的粒径。

图：某制剂中原料药粒度分布图总结

鼻腔给药作为一种绕过血脑屏障（BBB）的无创药物递送方式，可避免肝脏首过效应，且患者依从性较好。鼻脑递送途径为神经系统疾病开辟了极具潜力的治疗途径。

在药物研发中，研究粒度和粒度分布对于保证药物质量的意义重大，目前已经有多种测定粒度及其分布的方法，在实际应用中多种技术可以联合使用。对原料药及药物制剂中的API粒度进行合理控制是保证药物质量的关键因素之一。

新阳唯康的优势

新阳唯康是国内率先将拉曼光谱技术应用于复杂制剂中的药物固态研究的企业，配备全国最顶尖的拉曼设备，致力于为客户解决药物研发过程中最具挑战性的问题，已为各大上市药企高质量完成多个晶型研究项目，为药品上市保驾护航。

参考文献

[1] Doub W H, Adams W P, Spencer J A, et al. Raman chemical imaging for ingredient-specific particle size characterization of aqueous suspension nasal spray formulations: a progress report[J]. Pharmaceutical research, 2007, 24: 934-945.

[2]Thomas B J, Absar M, Delvadia R, et al. Analytical method development for characterizing ingredient-specific particle size distributions of nasal spray suspension products[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2021, 110(7): 2778-2788.

[3]Farias G, Shur J, Price R, et al. A systematic approach in the development of the morphologically-directed Raman spectroscopy methodology for characterizing nasal suspension drug products[J]. The AAPS Journal, 2021, 23(4): 73.