小奕说药 | 听说“酱香拿铁”很火？冻干工艺服务现在也有“联名款”啦——换种方式...

奕安济世生物药 · 发表于 2023-11-16 10:33:50

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本帖最后由奕安济世生物药于 2023-11-16 10:35 编辑

前不久，瑞幸咖啡与贵州茅台联名推出了酱香拿铁，一经面市，立马登上热搜。有网友对“微醺的酒意”碰撞“醇厚的咖啡”的新奇味道赞不绝口，也有网友调侃瑞幸“嫁入豪门”，借助“联名”形式大大提升了自己的品牌影响力。

所谓“联名款”，指的就是不同设计师或者不同品牌强强联合，共同打造出来一款新品。换位到药物研发领域，这样的“联名”操作同样比比皆是。无论是不同药企之间的项目协同，还是不同部门之间的携手共进，都是利用各自长处，希望起到“1+1>2”的效果。

奕安济世作为一家专注于生物医药领域的CDMO企业，于今年年中建立了冻干实验室，配备了Telstar的LyoBeta Mini 2P冻干机。一边是专注生物大分子CDMO，有着扎实的处方和工艺开发基础的奕安济世（HJB），一边是生产高标准冻干机，具有系统和专业的冻干技术支持的泰事达（Telstar），HJB × Telstar的这个“联名款”又将会带给大家什么样的惊喜呢？

因为坚持“严要求”，所以选择“联名款”

为了保证药物的安全有效，药物制剂的稳定性一直是CMC开发的重点。而在生物制药领域，为了追求更好的治疗效果，抗体药物越来越复杂，双抗、三抗和抗体偶联药物的研发成为了各医药公司的管线热点。与此同时，这些药物分子的理化性质较不稳定，常常不能像单抗一样开发出稳定的液体注射液，冷冻干燥技术可以在一定程度上解决这一问题，因此逐渐成为许多人的选择。

稳健的冻干工艺，一方面必须确保持续稳定地生产出质量符合要求的药品，例如较低的含水量、较短的复溶时间、优雅的粉饼外观和较好的理化稳定性，另一方面需要尽可能缩短工艺时长以节约生产成本和能耗。应用QbD的理念的mAb X模拟案例研究，为复杂而困难的冻干工艺表征，提供了一种很好的思路，据此我们整理出一套冻干工艺表征的流程。

1. 风险评估

基于前期产品开发的理解和冻干工艺的知识，对所有潜在的产品参数和工艺参数应用因果矩阵分析，识别出对产品质量属性（稳定性/活性，残留水分，复溶时间，冻干粉外观）和冻干时长影响显著的关键参数，结果如下表1所示。

表1. 冻干处方和工艺的关键参数

2. 处方参数的研究

2.1 蔗糖和甘露醇浓度比例的研究

用保守的冻干工艺分别考察含8%蔗糖，2.5%蔗糖+2.5%甘露醇，2.5%蔗糖+4%甘露醇的三种处方，结果表明冻干粉外观均符合要求，水分均低于1.5%，而含2.5%蔗糖+4%甘露醇的处方具有较短的复溶时间且反复冻融、加速稳定性较好而选择为最终处方。

2.2 蛋白浓度、表面活性剂浓度和pH研究

在液体处方的研究中，通过40℃稳定性实验的聚集增加情况对pH和蛋白浓度进行了筛选，通过冻融、振摇和稀释的稳定实验对PS20进行了考察。在冻干工艺阶段，通过考察对复溶时间和复溶后不溶性微粒的影响，评估了不同的蛋白浓度和PS20浓度，得到蛋白浓度的控制范围是23~27mg/mL，最优的PS20浓度为0.01%和控制上限为0.025%。因为冻干后显著增加了40℃的稳定性，因此pH就不在冻干阶段单独进行考察。

2.3 处方稳健性研究

通过DOE实验，分别考察pH、蛋白浓度、甘露醇、蔗糖和PS20浓度在设计范围内对产品质量（残留水分、复溶时间、冻干粉外观，复溶后的聚集和颗粒）和冻干工艺表现（塌陷温度、共晶点温度和Tg’）的影响。结果表明，较高的蔗糖浓度会降低塌陷温度、增加残留水分和复溶时间而影响稳定性；甘露醇和蔗糖的比例应为1:1至2:1之间，使得塌陷温度较高、冻干粉饼外观较好。PS20的浓度应足够高以提供界面应力的保护但不能太高以至于严重的冻干爬壁。

3. 冻干工艺的研究

3.1 冻干工艺的设计空间

冻干工艺的程序设置应在冻干机IQ/OQ的控制范围内。一次干燥是一个传热（板层温度传递给冷冻物质）传质（水分升华速率）的过程，而产品温度应始终低于关键温度，维持一个微妙的平衡。根据阻塞流（Choked Flow）或者冷凝器过载（Condenser Overload）的限制条件（如图1中粉红色区域所示），将一个满载水的托盘放进干燥室，在不同的板层温度下，绘制能控制住的最小腔体真空度(Chamber Pressure, mTorr)和升华速率（Massflux, g/hr cm2）的关系。为了控制产品温度在维持冻干粉外观的最高温度和可接受最长干燥时间的最低温度之间，根据产品工艺的经验，选择合适的板层温度和真空度就是一次干燥的设计空间（如图1中绿色区域所示）。

图1. 冻干一次干燥时的参数设计空间

3.2 预冻的工艺参数研究

预冻变温速率的快慢可决定冰晶的大小而显著影响一次干燥的升华速率和最终的产品质量（水分，复溶时间和冻干粉外观）。而预冻增加了退火步骤后，变温速率的快慢就没有显著影响了。退火温度和退火时间是根据冷冻干燥显微镜的筛选实验得到的。因此预冻的工艺参数不会与一次、二次干燥的工艺参数进行联合评估。

3.3 一次干燥的工艺参数研究

根据传热传质的数学模型，已知板层温度、真空度、西林瓶的热传导系数、产品和胶塞阻力、西林瓶的规格、灌装体积和固含量，就可以预测一次干燥过程中的升华速率、产品温度和干燥时间。在PAT过程分析技术领域，TDLAS（可调谐半导体激光吸收光谱）在同样实现这些参数的在线监测外，还能监测残留水分。

考虑到计算的复杂性和TDLAS的昂贵，目前一次干燥工艺参数的控制范围还主要通过试验来确定。变温速率越高，升华速率越快，易引起冷凝器过载而压力失控，因此通过试验摸索可保持冻干粉外观的变温速率最大值。根据表2，板层温度越高，真空度约大，产品温度越高且干燥时间越短，因此一次干燥的稳健性实验中，可以进行3个代表性的试验，即板层温度和真空度均为目标值，最高值和最小值，来确定可接受的参数范围。干燥时间跟冻干机和批量相关，可以根据皮拉尼真空计和电容真空计来确定。

表2. 冻干一次干燥的板层、真空度与产品温度、干燥时间的关系