【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(3)：NASH人群

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]诺和诺德近期宣布，SELECT和STEP-HFpEF研究取得阳性结果。截至日前，司美格鲁肽已经在降糖、减重、心血管保护和心衰治疗领域积累了丰富的临床证据。例如，用于糖尿病患者的SUSTAIN、PIONEER系列研究，用于肥胖或超重人群的STEP、OASIS系列研究，以主要不良心血管事件（MACE）为主要终点的SELECT、SOUL研究，以及用于肥胖合并心衰患者的STEP-HFpEF。除以上已公布结果的大型研究外，以NASH、AD为研究对象的III期临床试验ESSENCE和EVOKE也正在开展。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]上两篇文章中，菌菌对司美格鲁肽在糖尿病、肥胖/超重人群中开展的大型临床试验进行了汇总，涵盖注射和口服两种剂型。点击链接即可查看：【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(1)：糖尿病人群、【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(2)：肥胖/超重人群

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]今天的文章，菌菌将聚焦于非酒精性脂肪肝炎（NASH）人群，汇总司美格鲁肽在NASH人群中开展的II期/III期研究，包括NN9931-4296研究、NN9931-4492和NN9931-4553（ESSENCE）研究。

一、NASH研究现状非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是非酒精导致的肝细胞脂肪积累。NAFLD可能发展为肝硬化，甚至是肝细胞癌。根据病理表现，NAFLD分为两种类型：①单纯的脂肪浸润，通常称为脂肪肝，是一种良性状态；②非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种脂肪毒性和肝细胞炎性的病理状态。肝纤维化是NASH的组织学特征，临床分期如下：无纤维化（F0）；汇管区少量纤维化、无间隔纤维化（F1）；汇管区纤维化、轻度间隔纤维化（F2）；形成桥接样纤维化（F3）；肝硬化（F4）。2023年9月11日，美国肝脏基金会更新了最新的肝脏疾病流行病学数据。数据显示，NAFLD 是美国最常见的肝病病因之一，在美国成年人中的患病率约为24%，影响人群多达80至100亿。而在NAFLD人群中，近25%会发展为NASH。进一步地，11% 的 NASH 患者会发展为肝硬化或肝衰竭。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]目前，尚未有治疗NASH的药物获批上市，NAFLD和NASH的疾病管理策略仍以饮食和生活方式管理为主。研究人员正在依据多种靶点开发NAFLD和NASH的治疗药物，如胆汁酸受体（FXR）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等。

二、注射用司美格鲁肽与NASHGLP-1类似物司美格鲁肽针对NASH适应症的开发已处于III期临床阶段，即正在进行的ESSENCE研究。据菌菌检索，早期研究中，司美格鲁肽治疗NASH的多项II期临床试验已完成，临床结果简述如下：表1: 司美格鲁肽用于NASH人群的大型临床试验

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]首先是NN9931-4296项目（NCT02970942），研究结果于2021年发表在NEJM医学杂志。这项II期试验纳入了320例F1-3分期的NASH合并肝纤维化的患者，治疗方案为：每日注射司美格鲁肽（三种剂量0.1mg、0.2mg、0.4mg），安慰剂为对照。研究的主要终点是72周时NASH病理消退且肝纤维化未恶化的患者比例。结果显示，司美格鲁肽治疗组（0.1mg、0.2mg、0.4mg）与安慰剂组分别有40%、36%、59% vs. 17%患者达到主要终点，每日一次0.4mg司美格鲁肽显著优于安慰剂。关于“肝纤维化至少改善一个分期且NASH未恶化”这一验证性次要终点方面，司美格鲁肽治疗组与安慰剂组无显著差异。NN9931-4296研究基于肝纤维化病理分期的分层分析显示，F2或F3分期的NASH患者同样达到了主要终点。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图1: NN9931-4296项目的主要终点和验证性次要终点

一项II期概念验证试验（NCT03987074）探讨了司美格鲁肽单药或联合FXR激动剂cilofexor/ACC抑制剂firsocostat治疗NASH的有效性。这项研究纳入了108例F2-F3分期的NASH患者，治疗分组包括：①司美格鲁肽单药组：每周注射司美格鲁肽，维持剂量为2.4mg；②司美格鲁肽+cilofexor（两种剂量）；③司美格鲁肽+firsocostat；④司美格鲁肽+ cilofexor+ firsocostat，持续24周。研究结果显示，患者对司美格鲁肽单药和联合用药表现了良好的耐受性。司美格鲁肽单药组观察到NASH和肝纤维化改善，而联合治疗方案进一步改善了肝脂肪变性。上述两项研究均是针对F1-F3分期的NASH患者，司美格鲁肽对肝硬化（F4分期）患者的疗效尚不确定。NN9931-4492项目（NCT03987451）是一项安慰剂对照的II期试验，目的是评估司美格鲁肽单药（每周一次，2.4 mg，注射剂型）治疗肝硬化（F4分期）NASH患者的疗效，研究结果发表在柳叶刀子刊Lancet Gastroenterol Hepatol。该研究纳入了65例肝纤维化F4分期的NASH患者，接受司美格鲁肽2.4 mg或者安慰剂治疗，随访周期为48周。结果显示，对于肝硬化的NASH患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽没有显著改善纤维化或NASH消退。NN9931-4492项目与上述两项试验结果不一致，可能也是研究人群不同导致的差异。正在进行的ESSENCE研究是一项长达24周的III期临床试验，目的是评估司美格鲁肽单药治疗NASH 患者的疗效和安全性。ESSENCE研究计划招募1,200例F2-F3分期的NASH患者，随机分配接受司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗。ESSENCE研究分为两部分：Part 1和Part 2。Part 1的随访周期为72周，主要终点为：脂肪性肝炎的消退且无肝纤维化恶化、肝纤维化改善且无脂肪肝炎恶化。Part 1的主要终点与上述3项II期研究类似，在病理层面评估NASH的改善程度。而Part 2是一项以肝脏事件为终点的研究，随访周期长达240周，主要终点为首次肝脏相关临床事件。ESSENCE研究预计在2028年至2029年完成，该研究结果的公布将揭示注射用司美格鲁肽在大规模NASH人群的治疗潜能。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图2: ESSENCE研究方案

三、结语

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]司美格鲁肽是一种长效GLP‑1类似物，其降糖和减重效果已在多项大型临床试验中得以验证。例如SUSTAIN系列研究（注射+降糖）、PIONEER系列研究（口服+降糖）、STEP系列研究（注射+减重）、OASIS系列研究（口服+减重）。并且SUSTAIN 6、PIONEER 6、SOUL研究证实了其可降低2型糖尿病患者的心血管事件风险，STEP-HFpEF和SELECT研究体现了司美格鲁肽对肥胖人群的心脏保护作用。同时，司美格鲁肽具有肾脏保护功能。因此，司美格鲁肽是2型糖尿病、超重或肥胖患者较好的治疗选择。

此外，两项II期试验NN9931-4296项目和NCT03987074初步表明了司美格鲁肽可实现F1-3分期的NASH病理消退，该临床应用潜能有望在ESSENCE这一大规模III期临床试验中得以揭示。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]下期文章，菌菌将聚焦于阿尔兹海默症（AD）人群，汇总司美格鲁肽在AD人群中开展的临床研究，总结其在代谢性疾病领域外的功效——神经保护作用，敬请关注~

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]大肠杆菌和酵母表达系统，已成功交付多个重组多肽生产项目（包括GLP-1类似物），具有丰富的重组多肽发酵、纯化、酶切、修饰、制剂罐装、冻干和质量检测服务经验，全速推进重组多肽或蛋白类生物制品的开发进程。

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]重组多肽或重组蛋白业务详情：业务介绍 | 耀海生物重组蛋白CRDMO一站式服务

参考文献

[1] American Liver Foundation. Fatty Liver Disease: NASH Definition and Prevalence. Last updated on 2023 Sep 11.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][2] Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, Sanyal AJ, Sejling AS, Harrison SA; NN9931-4296 Investigators. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. doi: 10.1056/NEJMoa2028395.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][3] Loomba R, Abdelmalek MF, Armstrong MJ, Jara M, Kjær MS, Krarup N, Lawitz E, Ratziu V, Sanyal AJ, Schattenberg JM, Newsome PN; NN9931-4492 investigators. Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;8(6):511-522. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00068-7.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][4] Alkhouri N, Herring R, Kabler H, Kayali Z, Hassanein T, Kohli A, Huss RS, Zhu Y, Billin AN, Damgaard LH, Buchholtz K, Kjær MS, Balendran C, Myers RP, Loomba R, Noureddin M. Safety and efficacy of combination therapy with semaglutide, cilofexor and firsocostat in patients with non-alcoholic steatohepatitis: A randomised, open-label phase II trial. J Hepatol. 2022 Sep;77(3):607-618. doi: 10.1016/j.jhep.2022.04.003.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][5] Mahapatra MK, Karuppasamy M, Sahoo BM. Therapeutic Potential of Semaglutide, a Newer GLP-1 Receptor Agonist, in Abating Obesity, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Neurodegenerative diseases: A Narrative Review. Pharm Res. 2022 Jun;39(6):1233-1248. doi: 10.1007/s11095-022-03302-1.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][6] Lee HA, Kim HY. Therapeutic Mechanisms and Clinical Effects of Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2023 May 26;24(11):9324. doi: 10.3390/ijms24119324.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][7] Novonordisk. Press Releases.

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