【耀文解读】司美格鲁肽大型临床试验汇总(2)：肥胖/超重人群

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]诺和诺德近期宣布，SELECT和STEP-HFpEF研究取得阳性结果。截至日前，司美格鲁肽已经在降糖、减重、心血管保护和心衰治疗领域积累了丰富的临床证据。例如，用于糖尿病患者的SUSTAIN、PIONEER系列研究，用于肥胖或超重人群的STEP、OASIS系列研究，以主要不良心血管事件（MACE）为主要终点的SELECT、SOUL研究，以及用于肥胖合并心衰患者的STEP-HFpEF。除以上已公布结果的大型研究外，以NASH、AD为研究对象的III期临床试验ESSENCE和EVOKE也正在开展。

上篇文章中，菌菌对司美格鲁肽在糖尿病人群中开展的大型临床试验进行了汇总，涵盖注射和口服两种剂型。今天的文章，菌菌将继续分享司美格鲁肽用于肥胖人群的大型临床试验，包括以注射剂型为试验药物开展的STEP系列研究、以口服剂型为试验药物的OASIS系列研究。一、注射用司美格鲁肽与肥胖/超重 针对肥胖或超重适应症，司美格鲁肽两种剂型均开展了关键性III期临床试验。其中注射剂型于2021年6月获FDA批准用于减重，主要依据是其开展的高质量III期临床试验：STEP系列研究。2021年6月，FDA批准了注射用司美格鲁肽的新适应症：肥胖（BMI≥30 kg/m2）或超重（BMI≥27 kg/m2）成人的体重管理，商品名为WEGOVY，维持剂量是2.4 mg。该适应症的获批是基于STEP系列研究，其中STEP 2纳入肥胖/超重合并2型糖尿病人群，STEP 1、STEP 3-4排除了糖尿病患者。STEP研究的随访时间为68周，研究终点为BMI较基线的降幅百分比和/或降幅超5%的比例。结果显示，司美格鲁肽治疗组BMI降幅显著高于安慰剂组。此外，STEP 5研究验证了司美格鲁肽减重的长期疗效（108周）；STEP 8研究表明，在无糖尿病的超重或肥胖成人中，注射司美格鲁肽（每周一次）的减重效果显著优于阳性对照利拉鲁肽（每日一次）。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2022年12月，FDA批准WEGOVY适应症拓展至12岁以上青少年的减重，主要基于STEP TEENS研究。研究显示，在接受司美格鲁肽治疗的青少年人群中，68周时的BMI较基线降低14.7%，显著优于安慰剂组。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2023年8月8日，诺和诺德公布SELECT研究取得阳性结果。该研究纳入了17,604人，司美格鲁肽显著降低超重或肥胖人群的MACE风险。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]随后在8月25日的ESC大会上，STEP-HFpEF研究结果重磅揭晓。司美格鲁肽在HFpEF合并肥胖的人群中表现了预期的减重效果，同时改善了心衰相关症状和身体功能。同期开展的STEP-HFpEF DM研究正在进行中，研究对象为2 型糖尿病合并 HFpEF 和肥胖患者。

STEP UP研究，一项探讨司美格鲁肽加大剂量（7.2mg）对减重疗效影响的III期临床试验也正在开展。表1: 注射用司美格鲁肽用于肥胖人群的大型临床试验

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二、口服司美格鲁肽与肥胖/超重 口服司美格鲁肽的减重适应症尚未经药物监管机构批准上市。OASIS研究是口服司美格鲁肽针对肥胖或超重人群开展的一系列临床试验，其中OASIS 1研究结果于2023年5月份公布。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]针对超重或肥胖人群，口服司美格鲁肽开展了多项III期临床研究：OASIS 1-4。OASIS系列研究目的是评估口服司美格鲁肽 25mg和50mg的减重疗效。其中OASIS 1和OASIS 4研究在美国、加拿大等多个国家开展；OASIS 2-3研究分别在东亚、中国开展。

2023年5月，诺和诺德公布OASIS 1研究取得阳性结果，研究结果于6月份发表在柳叶刀杂志。研究显示，与安慰剂相比，对于不伴有2型糖尿病的超重或肥胖成人，司美格鲁肽片（每日口服, 50mg）可显著降低体重。诺和诺德发布的公告显示，该适应症有望于2023年在美国和欧盟递交注册申请。表2: 口服司美格鲁肽用于肥胖人群的大型临床试验

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司美格鲁肽是一种长效GLP‑1类似物，其降糖和减重效果已在多项大型临床试验中得以验证。例如SUSTAIN系列研究（注射+降糖）、PIONEER系列研究（口服+降糖）、STEP系列研究（注射+减重）、OASIS系列研究（口服+减重）。并且SUSTAIN 6、PIONEER 6、SOUL研究证实了其可降低2型糖尿病患者的心血管事件风险，STEP-HFpEF研究和SELECT体现了司美格鲁肽对肥胖人群的心脏保护作用。同时，司美格鲁肽具有肾脏保护功能。因此，司美格鲁肽是2型糖尿病、超重或肥胖患者较好的治疗选择。三、结语此外，ESSENCE和EVOKE这两项正在开展的III期研究，目的分别是评估司美格鲁肽能否改善肝脏纤维化、发挥神经认知功能，有望提供更丰富的临床证据。司美格鲁肽有望成为NASH和AD的全新治疗思路。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]下篇文章菌菌将汇总司美格鲁肽用于NASH和AD的临床试验。由于ESSENCE和EVOKE系列的大规模III期试验尚在进行中，菌菌将以较为早期的II期临床试验为例，简析司美格鲁肽的临床疗效，敬请关注~

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]耀海生物重组多肽/蛋白平台基于大肠杆菌和酵母表达系统，已成功交付多个重组多肽生产项目（包括GLP-1类似物），具有丰富的重组多肽发酵、纯化、酶切/修饰、制剂罐装、冻干和质量检测服务经验，全速推进重组多肽或蛋白类生物制品的开发进程。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]耀海生物重组多肽/蛋白平台基于大肠杆菌和酵母表达系统，已成功交付多个重组多肽生产项目（包括GLP-1类似物），具有丰富的重组多肽发酵、纯化、酶切、修饰、制剂罐装、冻干和质量检测服务经验，全速推进重组多肽或蛋白类生物制品的开发进程。

参考文献

[1] Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Aug 25. doi: 10.1056/NEJMoa2306963.[2] Bergmann NC, Davies MJ, Lingvay I, Knop FK. Semaglutide for the treatment of overweight and obesity: A review. Diabetes Obes Metab. 2023 Jan;25(1):18-35. doi: 10.1111/dom.14863.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][3] Knop FK, Aroda VR, do Vale RD, Holst-Hansen T, Laursen PN, Rosenstock J, Rubino DM, Garvey WT; OASIS 1 Investigators. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 26;402(10403):705-719. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01185-6.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][4] Mahapatra MK, Karuppasamy M, Sahoo BM. Therapeutic Potential of Semaglutide, a Newer GLP-1 Receptor Agonist, in Abating Obesity, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Neurodegenerative diseases: A Narrative Review. Pharm Res. 2022 Jun;39(6):1233-1248. doi: 10.1007/s11095-022-03302-1.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][5] FDA. Semaglutide (OZEMPIC/ RYBELSUS/ WEGOVY). 2017-2023.

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][6] Novonordisk. Press Releases.

xqliu

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振振公子

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