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本帖最后由 愚公想改行 于 2012-11-14 09:47 编辑
“药品质量是设计和生产出来的。” 验证和确认的结果可以证实“设计和生产”正确与否，能够发现其中存在的偏差并进行调查和评估，及时采取纠正预防措施（CAPA）。 新版GMP对“确认”给出的解释为“证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。” WHO-GMP对“确认”定义为“证明任何厂房、系统及设备能够正确运行并确实导致预期结果的活动；‘验证’的词义有时可以扩展，使之包括‘确认’的概念。” 新版GMP对“验证”给出的解释为“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。” WHO-GMP对“验证”定义为“按照GMP的主要原则证明任何规程、工艺、设备、物料、活动或系统确实能够导致预期结果的活动。” 新版GMP规定：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态（第一百三十九条），确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定（第一百三十八条）。 新版GMP要求企业建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明确认和验证达到了预定目标（第一百四十条）；强调了确认和验证不是一次性的行为，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果（第一百四十四条）。 新版GMP要求企业制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息（第一百四十五条）；要在验证总计划或其他相关文件中对确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定作出规定；要根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责（第一百四十七条）。 新版GMP要求企业的确认或验证工作要按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档（第一百四十八条）。 企业应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程（第一百四十九条）。 由以上通则性表述可以看出，确认与验证是一个涉及药品生产全过程、涉及到GMP各要素的系统工程，是药品生产企业将GMP原则切实具体地运用到生产过程中的重要科学手段，是检验药企是否真正有效的实施GMP的试金石；未经验证的GMP实施带有盲目性，缺乏依据，必然是表面化的“形象工程”。 本人就新版GMP及其附录中明确提及的“验证与确认”，进行了梳理，现在分享给大家，以便于蒲公英制药技术论坛的同行在实际工作中“参用”，但愿能对蒲友们的GMP认证准备工作有所帮助。 一、新版GMP中明确提及的“验证与确认” 1、生产工艺及其重大变更均经过验证；〖新版GMP-第十条-㈡〗 2、检验方法应当经过验证或确认；〖新版GMP-第十二条-㈣〗 3、经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。〖新版GMP第八十一条〗 4、生产设备应当在确认的参数范围内使用。〖新版GMP第八十三条〗 5、物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。〖新版GMP-第一百零五条〗（我个人以为需要有文件/记录予以证明） 6、采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。〖新版GMP-第一百四十一条〗 7、当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。〖新版GMP-第一百四十二条〗 8、清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。〖新版GMP-第一百四十三条〗 9、确认和验证应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录：〖新版GMP-第一百八十三条-㈠〗 10、生产过程中应当采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；〖新版GMP-第一百九十七条-㈥〗 11、物料和不同生产阶段产品的检验，符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 1.采用新的检验方法； 2.检验方法需变更的； 3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； 4.法规规定的其他需要验证的检验方法。〖新版GMP-第二百二十三条-㈡〗 12、主要生产工艺和检验方法经过验证；〖新版GMP-第二百三十条-1〗 13、某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。〖新版GMP-第二百三十六条〗 14、改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。〖新版GMP-第二百六十一条〗 15、企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。〖新版GMP-第三百一十一条〗 二、新版GMP附录1无菌制剂提及的“验证与确认” 1、……无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。〖附录1：无菌药品-第二章原则-第三条〗 2、隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。〖附录1：无菌药品-第四章隔离操作技术-第十五条〗 3、因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。〖附录1：无菌药品-第五章吹灌封技术-第十八条〗 4、无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。〖附录1：无菌药品-第八章设备-第三十八条〗 5、关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。〖附录1：无菌药品-第八章设备-第四十条〗 6、必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。〖附录1：无菌药品-第九章消毒-第四十五条〗 7、 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 〖附录1：无菌药品-第十章生产管理-第四十七条〗 8、应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。〖附录1：无菌药品-第十章生产管理-第四十八条〗 9、可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。〖附录1：无菌药品-第十一章灭菌工艺-第六十二条〗 10、任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。〖附录1：无菌药品-第十一章灭菌工艺-第六十三条〗 11、应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。〖附录1：无菌药品-第十一章灭菌工艺-第六十四条〗 12、应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。〖附录1：无菌药品-第十一章灭菌工艺-第六十六条〗 13、 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求： （一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。 采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。 〖附录1：无菌药品-第十二章灭菌方法-第七十条〗 14、干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。〖附录1：无菌药品-第十二章灭菌方法-第七十二条-㈡〗 15、辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。〖附录1：无菌药品-第十二章灭菌方法-第七十三条-㈡〗 16、灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间，能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。〖附录1：无菌药品-第十二章灭菌方法-第七十四条-㈡〗 17、环氧乙烷灭菌应当符合以下要求：应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。〖附录1：无菌药品-第十二章灭菌方法-第七十四条-㈢〗 18、非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。〖附录1：无菌药品-第十二章灭菌方法-第七十五条〗 19、无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。 熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。 〖附录1：无菌药品-第十三章无菌药品的最终处理-第七十七条〗 20、应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。〖附录1：无菌药品-第十三章无菌药品的最终处理-第七十九条〗 三、新版GMP附录2原料药提及的“验证与确认” 1、应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。〖附录2：原料药-第五章验证-第二十条〗 2、验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。〖附录2：原料药-第五章验证-第二十一条〗 3、验证的方式： （一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。 （二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： ①关键质量属性和关键工艺参数均已确定； ②已设定合适的中间控制项目和合格标准； ③除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题； ④已明确原料药的杂质情况。 （三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。 〖附录2：原料药-第五章验证-第二十二条〗 4、验证计划： （一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。 （二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。 （三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。 〖附录2：原料药-第五章验证-第二十三条〗 5、清洁验证： （一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。 （二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。 （三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。 （四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。 （五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。 （六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。 （七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。 〖附录2：原料药-第五章验证-第二十四条〗 6、应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。〖附录2：原料药-第七章生产管理-第三十条-㈠〗 7、原料药或中间产品的混合：物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。〖附录2：原料药-第七章生产管理-第三十一条-㈦〗 8、重新加工：应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。〖附录2：原料药-第八章不合格中间产品或原料药的处理-第三十七条-㈠〗 9、必要时，应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。〖附录2：原料药-第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求-第四十五条〗 四、新版GMP附录5中药制剂提及的“验证与确认” 1、 鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。 中药提取物的收率范围、包装容器、贮存条件、贮存期限、运输条件以及运输包装容器的材质、规格应当进行确认或验证。 〖附录5：中药制剂-第七章生产管理-第二十八条-（七）〗 2、中药提取的委托生产还应当注意以下事项，并在委托生产合同中确认：（七）中药提取物的收率范围、包装容器、贮存条件、贮存期限、运输条件以及运输包装容器的材质、规格应当进行确认或验证。〖附录5：中药制剂-第九章委托生产-第二十八条-（七）〗 验证和确认是制药企业定标及达标运行的基础。合格的标准就是验证（包括确认）过程中是否能获得充分的证据，证明设备、设施、物料及工艺等各环节确实能够始终如一地产生预计的结果。验证的目的，就是保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证实这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能确保最生得到符合质量标准的药品。 因此，我觉得“验证和确认”是最基础、系统和有效的“风险管理”。 注：由于本人也忙于GMP认证准备工作，因此，仅对新版GMP及其附录中相关内容按原条款排序进行罗列，应该对同行们在GMP认证准备工作中，防疏漏有点帮助。 | 
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发表于 2012-11-14 09:44:07
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