欧盟与中国在临床评价方面面临的挑战存在差异（从欧盟CER撰写人员角度）

释明腾

Jasmin Hunter • Michael Yan    17 September 2019 ，原文链接：https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/9/challenges-in-clinical-evaluation-for-the-eu-versu

本文介绍了如何根据中国国家药品监督管理局（NMPA）的指南撰写临床评价报告（CER），以及如何将现有的欧盟CER要求转换并提交给NMPA（原中国食品和药品监督管理局）。作者通过对比和对照转换符合MDR的CER以在中国提交的过程，展示了要求上的差异，概述了中国的特定要求，并提供了符合MDR文档的所需信息的位置。他们得出结论，如果注意增加必要的额外NMPA要求，就可以将符合MDR的CER转换为在中国提交。

1.    引言

当前，欧盟（EU）和中国的医疗器械法规都要求进行临床评价报告（CER）的编写。这些报告应基于《医疗器械指南：MEDDEV 2.7/1修订4版，2016年6月》和《中国食品和药品监督管理局医疗器械临床评价技术指导原则（CFDA公告2015年第14号）》。欧盟还在2017/745号医疗器械法规（MDR）中包含了额外的临床评价要求。行业曾试图使用欧盟的指南，在提交给中国时稍作修改。然而，尽管欧盟和中国的指南要求看起来相似，但使用欧盟指南编写的中国CER总是被中国当局拒绝。

虽然本文旨在通过展示中国和欧盟要求的差异，概述中国的具体要求，并提供符合MDR文档所需信息的位置，解释将符合MDR的CER转换为在中国提交的过程，但首先需要简要介绍全球协调临床评价的努力。

临床评价流程的全球协调

2019年6月，国际医疗器械监管论坛（IMDRF）全球发布了以下三份项目咨询文件，供全球范围内进行评论：

1.   临床证据：关键定义和概念

2.   临床评价

3.   临床研究

对于临床评价文件的更新提案咨询在2019年6月5日关闭。根据IMDRF管理委员会文件传递记录，该项目的目的是促进多个监管司法管辖区在临床评价方面的法规趋同，提高前市场审查的效果和效率。这可以通过促进在利用和评估可用的临床证据（例如来自可比设备、海外临床试验或任何其他合理方法）方面的全球协调和要求来实现。还考虑了通过整合后市场临床随访和文献和其他来源中可用的实际证据原则，减少潜在冗余临床试验数量的方法。

为了在全球范围内改进前市场临床数据审查的效果和效率，全球协调医疗器械工作组（GHTF）对以下流程中必要的文件进行了更新：

1.   GHTF SG5 N1R8：临床证据：关键定义和概念

2.   GHTF SG5 N2R8：2007年临床评价

3.   GHTF/SG5/N3：2010年临床研究

这些草案现在引用了中国食品和药品监督管理局（CFDA）、欧盟和美国食品和药物管理局（FDA）关于临床评价和（海外）临床试验数据的指导文件。

作为IMDRF成员和当前周期（从2018年开始）的主席，中国提出了关于临床评价的全球协调项目。在得到所有IMDRF成员的批准后，NMPA任命了一个工作组主席。中国首次作为项目发起者提出了一个新的提案，展示了中国医疗器械监管在国际努力中的角色如何从参与转变为全球领导。

据中国国家药品监督管理局医疗器械评价中心临床与生物统计部副主任、工作组主席刘英慧表示，中国希望领导临床评价项目的原因是通过借鉴国际经验，促进中国法律法规的全球化、科学化、标准化和合理化。“另一方面，我们也希望向国际同行提供一些关于临床评价的思考和研究成果供其参考，”她补充道。她还表示，为了更好地更新现有文件，他们从IMDRF、GHTF和其他成员国机构收集了340多份与临床评价相关的文件。

更新后的临床评价文件预计发布日期为2019年9月。之后，将将其纳入中国的法规和指南中。欧盟正在受到压力，一旦这些文件正式发布，就要接受这些文件。对于行业来说，尤其是全球医疗器械公司来说，这将是一个好消息，因为他们可以遵循协调一致的指南编写临床评价报告，生成临床数据，并将其用于全球不同的监管机构，以降低管理成本，提高产品的安全性和有效性。然而，目前还不清楚欧盟对IMDRF指南的解释是否与中国足够相似，以允许在两个监管环境中使用相同的文件。

2、欧盟和中国CER要求的比较

尽管两个监管框架都允许使用等同器械作为新设备临床数据的基础，但欧盟和中国之间在符合性和文件编写方面存在一些不同之处。主要差异包括：

欧盟要求在设备的整个生命周期中更新临床评价文件。为实现这一点，需要进行后市场临床随访（PMCF）。虽然中国不要求进行PMCF，但对于设计变更提交，仍需要更新CER。

中国还要求使用中国人口的中文文献来源和临床数据。

表1提供了中国CER要求和欧盟CER要求之间的详细比较，以及有关临床数据和分析的不同概念。

表.1 中国与欧盟对CER要求对比

指导原则	China CER (Technical Guidance on Clinical Evaluation of Medical Devices)	MEDDEV 2.7/1 Rev. 4/MDR 2017/745
Equivalent Device 等同器械	等同器械必须在中国获得批准，与等同器械进行比较的项目应包括但不限于指南附件2（表2）中列出的项目，包括定性和定量数据、验证和验证结果等。应详细描述两个产品之间的相似性和差异。	等同性的证明，应考虑临床、技术和生物特征。唯一被认为相关的临床数据是在符合其预期用途并按照使用说明书中记录的CE标志医疗器械使用时获得的数据。可以考虑例外情况。（MEDDEV的附录A1） 《医疗器械监管法规》（MDR）针对用户和生物等效性增加了临床要求，涉及与人体接触时间、材料中的降解产物和可溶性物质的持续性（MDR附件XIV第A部分）。
Evaluation Approach 评价方式	中国的临床评价方法主要与设备等同性相关。如果找不到等同器械，就需要进行临床试验。等效性必须由非临床研究、临床文献数据、临床经验数据和/或在中国进行的临床试验数据支持（现在也接受海外临床试验数据）。请参阅工作流程1。	临床评价过程需要编制临床评价计划（CEP），其中包括文献搜索方案，包括要使用的搜索词和数据库，并提供理由进行说明。根据MDR，还需要编制临床开发计划（附件XIV第A部分第1点）。这可以是CEP的一部分或单独的文件。然后，临床评价应记录在临床评价报告（CER）中。 在欧盟中，可以基于对另一制造商的设备的等效性进行临床评价。根据MDR的规定，Class III级设备的制造商必须与另一制造商签订合同，原始的临床评价必须符合MDR的要求，并且正在评估的设备制造商必须提供明确的证据来证明等效性（第61条第5点）。 根据MDR，临床评价需要考虑当前可用的同一临床目的的替代治疗选择。临床评价应在设备的整个生命周期中进行更新（第61条第1、3和11点）。Class III级设备需要进行临床研究，但符合第61条第4点和/或第6点的设备除外。 MDR的第61条第10点对不需要临床数据的设备提供了豁免和指引。
Identification/Appraisal of Pertinent Data 相关数据的确定/评估	相关数据包括： • 临床研究的数据集 • 投诉和不良事件的数据集 • 与临床风险相关的纠正措施的数据集 • 中国人群的数据集 • 多个数据集的综合评价和结论 • 在中国进行的临床试验数据 • 其他支持文件 文献评估： 参见工作流程2，对文献进行评估 文献检索和筛选的要求请参阅指南的附录5，在其中描述了搜索数据库、搜索手段、搜索词和搜索词之间的逻辑关系、文献筛选的程序和标准，以及文献检索和筛选结果的输出。	相关数据包括： • 所有前市场临床调查 • 所有由风险管理活动和售后监测计划产生的临床数据 • 相关的临床前研究 • 与正在评估的设备相关的临床数据，这些数据既可以与正在评估的设备相关，也可以与等效设备相关（如果声称具有等效性） • 当前的知识/技术现状 • 文献搜索策略 对相关数据的评估： • 确定每个数据集的方法学质量和科学有效性的标准。 • 确定与临床评价相关性的标准。 • 确定每个数据集对整体临床评价的贡献权重的标准。
Analysis and Evaluation 分析和评价	对正在评估的设备和等效设备都需要使用相关数据进行分析和评估。分析和评估的内容包括： • 数据的质量评估 • 数据集的建立 • 数据的统计分析 • 数据的评估 根据不同数据集的分析结果，申请人应评估注册设备在正常使用条件下是否能达到预期性能，并且风险是否在预期的收益范围内得到可接受的平衡。	在《MEDDEV2.7/1修订版4》的第9.3章节中，有关于如何进行评估的详细描述。 为了证明符合性，评估人员应该： • 使用可靠的方法 • 进行全面的分析 • 确定是否需要额外的临床调查或其他措施 • 确定后市临床跟踪（PMCF）的需求 • 考虑有利和不利的数据（MDR附件XIV第A点4） 分析的目标是确定针对医疗器械的评估数据集是否共同证明了该设备在按照其预期用途使用时符合与临床性能和临床安全相关的各项一般安全和性能要求。 在《医疗器械指南》 MEDDEV的第10章中，对评估考虑因素有详细描述。
Evaluation Report 评价报告	完成临床评价后，应编写临床评价报告，并作为注册申请的一部分提交临床评价材料。报告必须严格按照指南中的格式进行编写（附件1至附件8）。	应编制临床评价报告以记录临床评价及其结果。 《医疗器械指南》 MEDDEV附件A9中提供了临床评价报告的建议格式（临床评价报告 - 拟议的目录，内容示例）。 临床评价计划、临床开发计划和临床评价报告应作为技术文件的一部分，根据《医疗器械监管规定》（MDR）第XIV附件A第4点中的描述进行提交。
	最高权重的文献需要作为评价报告的附件提供。 PMS（后市场监测）/不良事件/召回数据需要作为评价报告的附件提供。 临床研究报告/临床使用数据需要作为评价报告的附件提供。	评价报告应包括对文献数据的引用，并附上评价中包含的文献的全文文章。同时，如果有相关且可用的情况下，还应包括任何临床研究报告的标题和调查代码，并与制造商的技术文件中的位置进行交叉引用。
	临床评价需要作为新注册或变更注册的一部分进行提交，没有单独更新临床评价报告的渠道。实践方法是根据提交策略编写或更新临床评价报告。	根据设备或技术的历史，所需信息的数量可能会有所不同。对于新开发的设备或技术，报告需要包括开发过程的概述以及在开发周期中生成所有临床数据的阶段。设备的整个生命周期中应更新所有临床评价文件（CEP、CDP和CER）。

3、          结论

许多制造商尝试将符合欧盟格式要求的临床评价报告（CER）提交给中国，但往往未能成功。拒绝的原因有很多，包括文献来源要求以及所需临床数据中所呈现的患者人种。然而，如果在转换时注意添加必要的额外要求，就有可能将符合MDR要求的CER转换为适用于中国的提交格式。

4、参考资料

• MEDDEV 2.7/1 Rev 4. Clinical Evaluation: a Guide for Manufacturers and Notified Bodies Under Directives 93/42/EEC and 90/385 EEC. https://www.qarad.com/Data/Documents/z26rve9b/41/ODM017---27_1-rev4-Clinical-Evaluations-June-2016.pdf. Accessed 3 September 2019.
• China CER (Technical Guidance on Clinical Evaluation of Medical Devices). http://www.michaelyan.online/2019/06/11/china-cer-technical-guidance-on-clinical-evaluation-of-medical-devices/. Accessed 3 September 2019.
• Europe’s Medical Devices Regulation. MDR 2017/745. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32017R0745. Accessed 23 September 2019.
• GHTF SG5 N1R8: Clinical Evidence – Key Definitions and Concepts. http://www.imdrf.org/docs/ghtf/final/sg5/technical-docs/ghtf-sg5-n1r8-clinical-evaluation-key-definitions-070501.pdf, Accessed 3 September 2019.
• GHTF SG5 N2R8: 2007 Clinical Evaluation. http://www.imdrf.org/docs/ghtf/final/sg5/technical-docs/ghtf-sg5-n2r8-2007-clinical-evaluation-070501.pdf. Accessed 3 September 2019.
• GHTF/SG5/N3: 2010 Clinical Investigations. http://www.imdrf.org/docs/ghtf/final/sg5/technical-docs/ghtf-sg5-n3-clinical-investigations-100212.pdf. Accessed 3 September 2019.
• Draft Document International Medical Device Regulators Forum: Requirements for Regulatory Authority Recognition of Conformity Assessment Bodies Conducting Medical Device Regulatory Reviews. IMDRF GRRP Working Group. 27 June 2019. http://www.imdrf.org/docs/imdrf/final/consultations/imdrf-cons-rrar-cabc-mdrr.pdf. Accessed 3 September 2019.
  

5、 作者简介：

Jasmin Hunter是Qserve Group US，Inc.的临床和法规事务顾问。Qserve提供了实现欧盟MDR、美国FDA和中国NMPA要求的实用方法。Hunter专注于欧盟MDR和美国FDA 510K申请的临床要求。除了她的医学写作专长外，Hunter在制药、IVD和医疗器械领域拥有超过20年的数据生成和评估经验。目前，她在设计和实施临床评价策略方面拥有超过8年的经验，为各种医疗器械的CE认证提供支持。您可以通过jasmin.hunter@Qservegroup.com与她联系。

Michael Yan是Qserve Group China的顾问。他是中国法规事务团队的一员，负责CE认证和CFDA注册。他的专长领域包括法规战略、设计验证和CER撰写。Yan在法规事务领域拥有超过12年的经验，主要专注于医疗器械行业工作。作为法规事务专员，他在CFDA、FDA和CE认证的产品注册方面拥有丰富的经验。您可以通过Michael.Yan@Qservegroup.com与他联系。

Cite as: Hunter J and Yan M. “Challenges in Clinical Evaluation for the EU Versus China.” Regulatory Focus. September 2019. Regulatory Affairs Professionals Society.

振振公子

谢谢分享！

人间_四月天

谢谢分享！

Yüfeiwong

感谢分享，学习

loulifan

感谢分享！

可可爱爱没有脑

感谢分享~

Austinv4u

感谢分享~

Suciccw

觉得自己做的到和不做的到，其实只在一念之间。

鹤d3broobk

感谢楼主分享！留着学习

玉屏山的那一边

好文啊！！学习学习

释明腾

玉屏山的那一边 发表于 2023-05-25 17:22
好文啊！！学习学习

谢谢认可

来自安卓APP客户端

18184789025

Mollyuqf

感谢楼主分享！

winner99

感谢分享"欧盟与中国在临床评价方面面临的挑战存在差异（从欧盟CER撰写人员角度）"

Plusz

谢谢楼主分享，找了好久

fenghong320

感谢分享！！！！！！！！！！！！！！！