【案例研究】热熔挤出法制备氟苯达唑共聚维酮固体分散体用于治疗乳腺癌的可行性研究

ruanlu

背景:乳腺癌威胁全球女性健康,尽管传统治疗(外科手术,化疗,放疗等)可以提高乳腺癌患者的生存率,但复发和转移仍在所难免。乳腺癌治疗药物引发人们的广泛关注。现有研究发现肿瘤干细胞与肿瘤的耐药、转移和复发关系密不可分,因此靶向肿瘤干细胞已成为治疗癌症的潜在策略,也是目前治疗癌症所面临的重大挑战之一。氟苯达唑（Flubendazole）作为一种安全、有效的驱虫药广泛使用于对人类、啮齿类动物和反刍动物的胃肠道寄生虫控制。并且研究发现所有属于苯并咪唑类化合物的驱虫药，都表现出不错的抗癌效果。氟苯达唑为苯并咪唑的家庭成员之一, 不溶于水，略溶于稀盐酸，服用后几乎不能被胃肠道吸收，3天内原药的80%会由粪便排出，生物利用度极低，血浆中药物含量不到口服剂量的0.1%。

FDA批准的驱虫药物氟苯达唑已显示出治疗癌症和干性黄斑变性的潜力；然而，较差的水溶性限制了其使用。无定形固体分散体可以克服这一挑战，但载体辅料的选择可能会影响制备方法和药物释放。本研究旨在评估辅料和载药量对热熔挤出法制备氟苯达唑-共聚维酮无定形固体分散体的影响。对药物、共聚维酮和辅料(硬脂酸镁和羟丙基纤维素)混合物进行了摸索，并在双螺杆挤出机中进行工艺实验。研究表明，除了药物装载量较高(>40%)时，氟苯达唑和共聚维酮混合物都可用于挤出。此外，硬脂酸镁对挤出有积极的影响，并且比羟丙基纤维素更有效。所有挤出物的溶出度(HCl，pH 1.2)均高于纯氟苯达唑，且两种辅料对溶出度均有显著影响。总之，热熔挤出可能是获得稳定氟苯达唑:共聚维酮无定形分散体的可行选择。

无定形固体分散体(ASD)已经成为一种流行的有效提高水溶性差化合物的口服生物利用度的药物开发方法，能够增加其在胃肠介质中的溶解度。热熔挤出(HME)是制备固体分散体最有效的方法之一。在该方法中，将载体(通常为热塑性聚合物)与药物混合并在基于所选载体的熔融或玻璃化温度的过程中产生固体分散体，其中活性化合物溶解或分散到聚合物基质中(Tran等人，2021)。HME过程是连续的、经济的，只需要很少的操作步骤，并且避免使用有机溶剂和长的干燥时间。目前市场上成功开发的口服给药产品包括Kaletra(洛匹那韦/利托那韦)、Venclexta(ventoclax)和Onmel(伊曲康唑)等等。

HME设备工艺部分包括进料器和机筒，机筒包含专门设计的用于输送、混合和啮合熔融材料的螺杆。真空泵可以连接到机筒上以去除气体。在HME过程中，加热聚合物直至达到合适的熔体粘度，从而使药物-聚合物载体混合、溶解和挤出(Butreddy等人，2021)。该设备分为多个工艺区段，可使用不同的温度进行设置，以适应特定处方。通过模具，可制得所需要获得材料的形状。通常监控的参数包括进料速率、加热区温度、熔体压力、挤出扭矩、螺杆构型和螺杆速度(Patil等，2016；Tambe等人，2021年)。

螺杆元件区域的工作温度优选高于药物熔点(Tmelt)(Lakshman等人，2008年)，并要求高于聚合物玻璃化转变温度(Tg)15–60°C(Crowley等人，2007年)。通过软化物料，改善流动和混合作用，从而降低挤出过程中的扭矩，并在分子水平上改善可加工性和分散性，这对提高溶出度至关重要(Lakshman等人，2008；Tambe等人，2021年)。尽管热熔挤出工艺具有解决溶解度问题的巨大潜力，但许多具有高Tmelt(高于200℃)的药物对挤出物具有挑战性(Lu等人，2018；Huang等人，2019年)，因为高温会降解药物和载体(LaFountaine等人，2016年；Haser等人，2017年；Fan等人，2019年；黄等，2019)。Liu等人(2010年)强调，在处理高熔点药物时，改善分散和分布混合的策略可加速非晶化过程，并在低于药物熔点温度下工作(Liu等人，2010)。球磨(Fan等人，2019年)、共溶物(Zhou等人，2021a)、超临界二氧化碳(Sauceau等人，2011年)、通过溶剂蒸发形成预无定形(Lakshman等人，2008年)和共晶(Liu等人，2012年)等可以配合热熔挤出工艺，通过降低高熔点药物的加工熔点控制挤出加工温度。更常见且易于扩展的方法是使用药物共混物，选择载体和辅料，如增塑剂和聚合物组合，以增强在较低温度下的工艺可行性(Desai等人，2018；Solanki等人，2019年；赵等，2019)。还要关注溶出度、稳定性和可行的载药量，以减小剂型大小(Dedroog等人，2019；田等，2020)。随着新的系统和辅料研究，通过二元和三元混合物获得了更好的HME配方。马尼鲁扎曼等人(2012年)报告了药物配方挤出过程中固体脂质在低温下的挤出可行性(马尼鲁扎曼等人，2012年)。

共聚维酮是一种高度可挤出的水溶性热塑性共聚物，由亲水性基团和亲脂性单体聚合而成。这种两亲性特征使共聚维酮成为适用于HME工艺的聚合物，可作为溶解性差的药物的增溶剂(Kolter，2013)。氟苯达唑(FBZ)是一种公认的驱虫药物，已考虑将其重新用于癌症治疗(Hou等人，2015；里等人，2019年；Florio等人，2021年；Zhou等人，2021b)，以及年龄相关性干黄斑变性，一种不可逆的致盲病症(Zhang等人，2021)。但是，根据BSC分类系统，FBZ被评为II级，由于其水溶性差，口服吸收极为有限(Ceballos等人，2012年)。FBZ在最常见的有机溶剂中的溶解度也较低；因此，通过蒸发获得ASD技术具有挑战性，这使得HME成为一个可行的选择。FBZ的热熔挤出工艺因其溶解温度(~238℃)较高而未尝试过(Vialpando等人，2016年)。因此，本研究通过共融物设计，介绍了热熔挤出制备氟苯达唑-共聚维酮无定形体系的挤出和溶出性能，以及潜在辅料的影响。

2 材料和方法

2.1.材料，氟苯达唑(FBZ)来自Changzhou Yabang-QH Pharmachem CO.,LTD (Changzhou, Jiangsu, China). 聚合物选用HPC (Klucel™ EF)和共聚维酮(Plasdone™ S630)，由 Ashland Inc.(Wilmington,DE, USA) 提供。硬脂酸镁(Mg St)选择MallinckrodtInc. (St. Louis, MO,USA).

2.2.方法

2.2.1.热熔挤出实验设计

FBZ、聚合物和辅料比例对挤出工艺的影响进行评估。表1描述了由统计软件Minitab 17生成的实验矩阵。

2.2.2. 热熔挤出制备固体分散体

预先称取样本，并在V型混合器中以15rpm的速度混合10min。在18mm的双螺杆挤出机，型号为ZSE-18(德国Leistritz)(图1a)中获得FBZ分散体，挤出机配有进料器，工艺中使用了直径为1.5cm的大开孔模头，以降低材料堵塞的风险。挤出的物料迅速对接5rpm的传送带，以压缩空气冷却材料，并缩小挤出物直径，以便更好地研磨(见图3)。在所有实验中，工艺设置和螺杆配置保持不变。为了增加剪切速率，并改善药物的分布和分散混合效果，将挤出机螺杆设定在高速(600rpm)并组成具有四个带有啮合块的区域，如图1b所示；将进料器速度设定为300rpm，以保持恒定的产量。如图1a所示，将每个加热区的温度设定在共聚维酮Tg温度以上。用锥形研磨机(Quadro Comil)以3000转/分的速度将挤出的材料研磨过5.00毫米筛，然后研磨至2.00毫米筛，最后研磨至1.00毫米筛。

Fig. 1a. Leistritz ZSE-18 双螺杆挤出机物料方向，分区温度设置和双螺杆

2.2.3.-2.2.4

DSC，X-ray粉末衍射和溶出测试。

3 结果和讨论

3.1. 热熔挤出制备固体分散体

表2中总结了HME的工艺参数，图2中的等高线图显示了每种挤出材料的熔体压力(a和b)和扭矩(c和d)。随着混合物中药物浓度的增加，挤出过程变得更加困难，表现为扭矩和比机械能(SME)的上升。这是因为超过了共聚维酮溶解FBZ的能力。

3.2. 热分析和溶出测试

4. 结论

在本研究中，我们考察了氟苯达唑和共聚维酮浓度以及潜在辅料MgSt和HPC对HME制备ASD制剂加工性能和溶出度的影响。氟苄达唑和共聚维酮对挤出成功有很大影响。以70%溶出度的药物的溶出终点为基础，研究确定了每种物质的最佳浓度范围。使用等高线图查看导致最佳溶出速率的熔体压力范围和扭矩。Mg St可改善加工性能，比HPC的配方更有效；然而，它的使用损害了溶解。研究证明，氟苯达唑-共聚维酮组合物的HME工艺可以得到优化，从而为产品提供可接受溶出度。

本文的补充数据和参考可在网上找到https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.121456

猫咪特工

谢谢分享

xqliu

学习了，谢谢提供分享。