一文解析：美国FDA对于药品工艺开发的要求

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前言

质量保证的基本原则在于生产出来的药物符合其预定用途。质量不能仅通过生产中的过程检查或者检测以及成品的检查和检测给予充分的保证。生产工艺的每一步均需要给予控制，确保成品符合包括规格在内的所有质量属性。有效的工艺验证对保证药物质量起到至关重要的作用。并在整个产品生命周期中保证质量稳定、安全、有效。

为生产符合其预定质量标准和质量特点的产品，生产工艺不仅仅包括只是生产过程，还包括产品的处理、保存和流通。经工艺生产出任何批次产品经过商业流通给消费者使用之前，生产企业应在生产工艺性能方面取得高度保证，以始终如一地生产出满足产品质量特性的原料和制剂。这些保证应该从来自于实验室小试、中试、和商业化大规模生产研究的客观信息或获得的数据。
对工艺验证的一般考虑在产品生命周期的所有阶段，获得科学知识的良好项目管理和良好文件归档将使得工艺验证更为有效和更加有效率。应保证与工艺有关的信息收集和评价的一致性，并在其后的产品生命周期内，提高这些信息的可获得性。
科学知识可以使得工艺验证项目更加有效和更加有效率。对产品知识、物料特性、设备属性、清洁方式的理解有助于在工艺过程中能够得到很好的控制，并且会以可预测的方式执行工艺。
工艺验证采用包括来自多个学科专业知识的综合团队的方法，比如工艺学、制药工程、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证等。项目计划以及高级管理团队的全力支持是其成功的基本要素。

在整个产品生命周期，可启动不同的研究来发现、观察、关联或者确认有关产品和工艺的信息。所有的研究应根据可靠的科学原则来计划和进行，妥善记录，并按照适用于生命周期阶段的既定程序予以批准。在整个生命周期中，使用基于风险的决策的生命周期方法进行工艺验证。所有的属性和参数，应该从它们在工艺中发挥的作用和对产品或者在加工材料带来的影响的角度进行评估，并在新信息变得可用时重新进行评估。对这些属性或参数的控制程度，应该与其对工艺和工艺输出的风险相适应。换句话说，对风险较高的属性或者参数，应给与更高程度的控制。
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第一阶段-工艺设计工艺设计是定义商业化生产工艺的前期活动。本阶段的目的在于，设计适合可以始终如一地生产出符合其质量属性产品的常规商业化生产工艺。

1）建立和捕获工艺知识与工艺理解

通常早期工艺设计实验不需要在 cGMP 条件下进行，但 cGMP 对拟用于商业化流通的药品的第二阶段（工艺确认）和第三阶段（持续工艺确认）是所必须的。早期工艺设计应该依照可靠的科学方法和原则进行，包括药品文件编制管理规范。工艺控制的决策和依据理由应有足够文件证明并经内部审核，以核实和维护决策以及依据在随后的工艺和产品生命周期内的应用和适用价值。

尽管工艺设计也会在小型实验室中进行，产品开发活动为工艺设计阶段提供重要的数据输入，比如计划采用的剂型、质量属性和整体生产路径。从产品开发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用。商业化生产设备的设计功能和局限应在工艺设计中予以考虑，生产操作中的不同批次组分、生产操作者、环境条件和分析系统可能具有的对变异的预期贡献也应予以考虑。然而，一般在此阶段，商业化生产中典型的输入变量尚不知晓。设计来代表商业化生产工艺的实验室小试或者中试模型可以用来估计变异。
工艺设计阶段投入更多的精力并收集信息，那么在后期阶段所需要的信息和工作就越少。这是合理的。如果最终的结果是对工艺的理解，那么在早期开发阶段进行大量的工作来识别和捕获该知识，或者发现并纠正工艺中的弱点，就应会对工艺更好的理解，从而更好的进入工艺确认和持续性工艺确认阶段。在这个工艺验证的中后期理解工艺就会需要较少的信息。
设计具备有效的工艺控制策略的高效工艺，有赖于获得的工艺知识和理解。实验设计研究通过揭示工艺关系，包括多种变量输入的多元相互作用（比如，物料属性和工艺参数）以及结果输出（比如在加工材料、中间体或成品），有助于获得开发工艺知识。风险分析工具可用于筛选实验设计研究的潜在变量，以最大程度地减少需要进行的实验总数，与此同时获得知识的最大化。实验设计研究的结果能够为建立输入物料质量、设备参数和在加工材料质量属性的范围提供科学依据。
2）建立控制策略

工艺知识和理解是对所有单元操作和整体建立工艺控制策略的基础。工艺控制策略可包括减少输入变量和在生产中调整输入变量（因此可降低输入变量对输出变量的影响），或者两种方法的结合。工艺控制强调变异度以保证产品质量。控制可由重要工艺控制点的物料分析与设备监控组成。与工艺控制类型和范围有关的决策可以借助于更早时候开展的风险评估，之后可根据获得的工艺经验进行加强和改进。

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第二阶段-工艺确认
在工艺验证的工艺确认阶段，对工艺设计进行评估以确认工艺是否具备可重复的商业化生产的能力。该阶段具有两个因素：厂房设计以及设备和公用设施的确认和工艺性能确认（PPQ）。在第二阶段，必须要遵循符合 cGMP 的程序。进入商业化流通之前，第二阶段必须要成功完成。在此阶段生产的产品，如果可以接受，可以放行进入商业化流通。
1）厂房设计以及公用设施与设备确认

根据 cGMP 法规对建筑和厂房的要求，生产厂房需要正确设计。至关重要的是，为保证合适的厂房设计和试运行而进行的活动应先于工艺性能确认（PPQ）。
在这里，专业名词确认（Qualification）指为显示公用设施及设备符合预期用途和运转正常而从事的活动。这些活动必需要先于商业化生产规模产品的生产。
公用设施和设备确认一般包括下述活动：

• 公用设施和设备建筑材料、操作原理、以及性能特性的选择是否基于其特定用途。
• 确认公用设施体系和设备是否遵照设计规范建造和安装，比如使用适当的材料、产能和功能按照设计来建造，并正确连接和校准。
• 按照工艺要求操作，在所有预见到的运行范围内，对公用设施系统和设备进行确认。应包括在可与日常生产预期相比的负荷下考察设备或系统功能。还应包括预期的日常生产条件下的干预、停止和启动性能。运行范围应显示出能够维持与日常生产需要一样的尽可能的长。
• 设备的确认可以在正常操作范围或者条件下进行，而不必在设备功能的极限范围上运行。这是一个很重要的说明。在过去，一些公司常提出进行全面的运行能力测试，以表明设备的功能与设计相同。尽管这些方法可以确认设备处于的最佳工作状态，除非需要超出工艺范围的操作来确保与工艺范围内获得一致且可靠的性能，否则在实际的确认期间就没有必要这样做。
  

2）工艺性能确认

工艺性能确认（PPQ）是第二阶段工艺确认的第二个要素。工艺性能确认（PPQ）结合实际厂房、公用设施、设备（现均已确认）、以及商业化生产工艺、控制程序、和生产商业化批次产品方面接受过培训的人员。一项成功的工艺性能确认将对工艺设计给予确认，并展示出商业化生产工艺与预期的一样。

PPQ 应包括由正常生产人员使用实际厂房设备和生产控制程序来进行的商业化规模的生产批次。换句话说，所有的都应在此阶段准备就绪，包括培训和最终操作规程的编写。所以，这已经不是在适应工艺或生产线的时候了。
此阶段的成功，在产品生命周期中代表着一个重要的里程碑。生产企业在着手药品流通之前，必须要完成工艺性能确认（PPQ）。开始商业流通的决策有来自于商业化生产批次的数据支持。来自实验室小试和中试规模的研究数据能够为预期的商业化生产工艺实现提供额外的保证。
工艺性能确认（PPQ）方法应该以可靠的科学、以及生产企业对产品和工艺的理解和展示的控制的总体水平为基础。来自所有相关研究的累计数据，比如经过设计的实验、实验室小试和中试以及商业化批次，都可用于在工艺性能确认（PPQ）中建立生产条件。为充分理解商业化工艺，生产企业需要考虑规模效应。如果有工艺设计数据提供保证，通常不需要在商业化规模生产中探索整个运行范围。之前就有足够类似产品和工艺的可靠经验也有帮助。只要这些方法是可行的和对取得足够保证有意义，强烈建议公司使用客观的分析方法，比如统计学方法。
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第三阶段–持续工艺确认第三阶段的目标是在商业化生产期间持续地保证工艺处于受控状态（已验证状态）。同时也对于检测出计划之外与所设计工艺偏离的一个或多个系统，对这一阶段也也至关重要。特别是收集和评估关于工艺性能的信息和数据，使检测出非期望的工艺变异成为可能。评估工艺性能发现问题并确定是否必须采取行动整改，提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。该部分最能说明生命周期管理的概念。检测工艺性能中的计划外偏差或者非预期工艺变化，也就是偏差或者超出质量标准的结果。也就是工艺没有按照预期执行，可能需要重新考虑进行商业化流通的决策，为确保工艺持续受控而提供措施。

持续工艺确认的第二个目的是工艺改进。曾经有一些传统的观点认为，一旦工艺经过验证，就应该或者不能更改它，即使它能够获得更好的结果。一段时间这成了不进行创新的借口。随着在商业化生产中获得的更多知识，公司可以使用这些知识来进行进一步的工艺改进，这是可以接受的。不过这也不意味着可以在没有适当确认水平的情况下进行大量的变更。仍必须要意识到，并且要警惕由于变更的意外后果而可能给工艺带来的未知的或者额外的风险。
需要建立一个持续和不断发展的程序，收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据所搜集的数据，应包括相关的工艺趋势和引入的物料和组分、在加工材料和成品的质量。数据应进行统计学趋势分析，并由经过培训的人员审核。对所收集的信息，应能确认其质量属性在整个工艺中正受到适当的控制。
主要参考：1、Process Validation in Manufacturing of Biopharmaceuticals，2011年

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君临沧海

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