CDE文章 | 化学合成原料药起始物料的最新要求

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摘要

起始物料的选择及质量控制是原料药药学研究的重要组成部分，而起始物料的选择问题一直备受关注。本文对 ICH，EMA，FDA 及我国起始物料的最新要求进行了综述，为业界的发展提供相应参考。

前言

ICH 发布的 Q7［1］原料药药品生产质量管理规范( good manufacturing practice，GMP) 指南中明确了起始物料的定义，描述了其作为一种起始物料的条件，但是没有指导如何选择起始物料。ICH Q11［2］的发布则基于科学和风险的考虑，规范了原料药起始物料的选择和要求。近期，ICH，EMA，FDA 及我国对起始物料的选择都发布了相关的指南，本文将对这些要求进行综述，旨在对起始物料的选择提供参考。

01

ICH 对起始物料的最新要求

为了对起始物料的选择和论证做出进一步说明，ICH 于 2016 年发布了关于起始原料选择的问答指南草案《Q11: 原料药开发和生产( 化学实体和生物技术/生物实体药物) 问 ＆ 答( 关于起始原料的选择与依据) 》［3］。随后，为了促进和提高原料药起始原料的选择和论证，以及上市许可申请和/或药品主文件中应提供的信息的趋同性和协调性，ICH 于2017 年 7 月发布了新版的关于起始原料的选择问＆ 答文件《Q11: 原料药开发和生产( 化学实体和生物技术/生物实体药物) 问 ＆ 答》［4］，对起始原料的选择要求简要概括如下。

申请人在选择和论证起始原料时应当综合考虑所有的 ICH Q11 原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理解释说明，为什么该起始原料是合适的。

在 ICH Q11 中所述的“起始原料”与 ICH Q7 中所述的“原料药起始原料”是一样的。

ICH Q11 选择起始原料的基本原则适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择。

ICH Q11 选择起始原料的基本原则适用于发生多个化学变化但没有分离出中间体的工艺，也适用于连续依序发生的化学转化。没有分离出来的中间体一般不是合适的起始原料。

ICH Q11 声明“起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中”、“重要结构片段”的选择原则旨在帮助其将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。选择起始原料时，具有“重要结构片段”不应作为唯一依据，其他原则也需要考虑。

ICH Q11 明确指出了市售化学品和定制合成化学品之间的区别。ICH Q11 声明“市售化学品通常是指除了拟定用作起始原料外，作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品”。“非药用市场”是为了排除那些声称作为市售化学品的中间体。ICH Q11并未给出“定制合成化学品”的定义，但是定制合成化学品通常理解为某个原料药生产商的需求而特别制作的，可以是自制或者外包生产，或者是可供购买但只用于药物生产。如果使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要论证，而如果使用了定制合成化学品作为起始原料，则需要根据 ICH Q11 基本原则进行论证。

ICH Q11 建议“申报资料3.2.S.2.2部分的生产工艺描述”通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。如果一个非致突变杂质在原料药中的含量高于 ICH Q3A 规定的鉴定限度，则认为该杂质对原料药的杂质谱有影响。如果一个致突变杂质在原料药中的含量高于 ICH M7 规定的可接受摄入量的 30% ，则认为该杂质对原料药杂质谱有影响。在这种情况下，控制策略通常包括对杂质在可接受限度水平的检测。ICH M7 所描述的所有方法均可以用来确定哪些杂质可能超过限度的 30% 。根据 ICH M7 和 ICH S9，在某些情况下( 如当原料药本身就具有遗传毒性，以及这些指南中所描述的其他情形) ，如果致突变杂质不超过 ICH Q3A 规定的鉴定限度，则认为对原料药的杂质谱没有影响。

“持续存在”杂质在生产工艺的早期生成，并且持续存在于原料药的多步反应中，它可能会也可能不会在后续步骤中发生反应，但不能清除至可认为其对原料药杂质谱无影响的水平( 如对映异构体) 。如果合成路线中有一个“持续存在”杂质，即使它会影响原料药的杂质谱，但在满足了其他 ICH Q11 基本原则的前提下，可以接受在起始原料质量标准中控制该杂质，而并不总是需要将此类杂质的形成步骤放在3.2.S.2.2的工艺描述部分。同时申请人应该提供起始原料上游工艺中对持续存在杂质的控制策略。

作为起始原料选择和论证的一部分，在确定哪些生产步骤会影响原料药杂质谱时，应首先识别出可能在生产工艺中生成或引入的致突变物质，同时确定哪些步骤产生的致突变杂质达到了影响原料药杂质谱的水平。然后结合 ICH M7 中的危害评估要素从 3 个方面来确定已知杂质或潜在杂质的致突变性: ① 原料药中已经确定的杂质的致突变性。② 可能影响原料药杂质谱的从市售化学品到原料药的合成过程中所用的试剂、中间体的致突变性，以及起始原料之前步骤中的一些试剂、中间体的致突变性。③ 致突变物质如果是市售化学品、合成中间体中的杂质，或者是合成副产物，申请人应使用基于风险的推理来确定在哪些步骤应该对此类潜在杂质进行危害性评估，如果确认了合成过程中需要对这些杂质和副产物进行致突变性评估的步骤，则需要进行风险评估讨论。

ICH Q11 起始原料选择的基本原则并不建议将所有涉及致突变性的试剂、杂质、区域选择性化学异构或立体异构( 可能会导致产生区域选择性化学异构或立体异构) 的所有步骤均包括在3.2.S.2.2部分的工艺描述中，但是还需要应用 ICH Q11 关于杂质的其他原则要求和足够的生产工艺的要求。

在确认申报资料中的3.2.S.2.2部分原料药生产工艺描述是否充分时，要考虑以下内容:

首先，在生产工艺中对原料药的杂质谱有影响的化学变化步骤一般应包括在工艺描述中。

其次，要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步，如果这些步骤包括以下 2 种情形时，也需要包括在工艺描述中: ① 需要对这些步骤进行精确控制，才能避免生成可能影响原料药杂质谱的杂质。② 这些步骤的生产工艺里包括一个用来控制特定杂质的单元操作，否则会对原料药的杂质谱产生影响。起始原料合成工艺中通常会包括纯化操作，但是为了避免定义一个更靠前的上游化合物作为起始原料而引入的纯化步骤通常认为是不合适的。如果经上述评估后工艺描述只有少数化学转化步骤，为了确保有足够多的步骤在 GMP 下实施，减少污染风险，减少将来起始原料合成路线或供应商变更的风险，还需要: ① 申请人在其起始原料论证中进行说明，通常最好在工艺描述部分增加一步或者多步反应来降低风险。② 为降低由于起始原料上游的生产工艺改变而产生的杂质无法被检出或不能被适当清除的风险，申请人可以考虑其他方法来降低风险，如在所拟起始原料质量标准中应包括基于不同的理化分离和检测原理的分析方法，来检出较宽范围的可能杂质，并且为非特定杂质制订适当的可接受标准。

此外，申请人应该在起始原料选择依据中详细说明在论证申报资料中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素，以确保合理降低风险。

申请人应提供并论证所选起始原料的质量标准( 其中包括检测项目、参考的分析方法以及适当的可接受标准) ，将其作为控制策略的一部分。起始原料的质量标准应包括鉴别和纯度检测( 如杂质控制) ，并包括含量、特定/非特定杂质和总杂、残留溶剂、试剂、元素杂质和致突变杂质的可接受标准。所用的分析方法应经过适当的验证。检测项目和可接受标准应根据工艺认知和控制策略而定。质量标准的制定依据应包括后续步骤清除杂质能力及风险评估。

如果起始原料不是市售化学品，应提交所选起始原料制备信息( 如起始原料生产工艺的流程图，标明所有使用的试剂、催化剂和溶剂) ，以帮助对起始原料的控制进行论证。此外，还应提交所拟起始原料中实际和潜在的杂质信息。如果使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要对其合理性进行论证。但是，申请人应提供其基本信息( 化学名、化学式和相对分子质量) 、杂质谱信息，以及生产工艺的控制策略如何支持起始原料质量标准的信息。如果原料药生产商需要执行额外的纯化步骤来确保市售起始原料具有一致的质量，ICH Q11 建议将该额外的精制步骤作为原料药生产工艺的一部分。

ICH Q11 的生命周期管理部分强化了 ICH Q10中所述的管理职责，它适用于起始原料生命周期管理。

ICH Q11 中并未对起始原料之前步骤的批准后变更进行明确说明，但是根据 ICH Q11 描述的基于科学和基于风险的理念，应该评估批准后变更对起始原料之后及之前工艺的影响。如应评估起始原料之前的变更对起始原料所产生的影响( 如当前杂质和潜在的新杂质，包括潜在的致突变性杂质和元素杂质) ，适当时还要评估对原料药产生的影响，并对控制策略进行评估( 如起始原料质量标准的充分性，包括分析方法检出新杂质的能力)。

应根据地区法规和指南要求，将起始原料的批准后变更报告给监管机构。

02

欧盟、美国对起始物料的最新要求

EMA 和欧洲药典委员会( EDQM) 2 个机构发布的相关技术文件［5 － 6］，最早对欧盟关于化学合成原料药起始物料的选择进行了要求。随着 ICH Q11的国际化，EMA 针对申请人与审评员之间对起始物料选择频繁出现的分歧，于 2014 年 9 月发布了《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》［7］，明确了起始物料的评估意见和要求，同时对ICH Q11 关于起始物料的选择依据提供详细的解读。为了进一步统一申报资料的要求，2017 年 7月，EMA 发布了该文件的修订版［8］，内容上变化不大，对注释 2 进行了修订，其中 2014 年版所提及的“如果所拟定的起始物料本身就是一种原料药，收载在欧洲药典各论中，且原料药生产商已证明欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有有效的 CEP( certificate of suitability to the monographsof the European pharmacopeia) 证书，则是可以接受的。另一种情况是，该起始物料已经作为原料药被用于欧盟上市许可的制剂中，在申报资料中要提交上市许可仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在 GMP 下生产，符合已上市产品中所用原料药相同的质量标准。”已被删除。目前，最新版的文件已标注“No longer valid”标识。

EMA 于 2016 年 11 月发布了《活性物质化学部分指南》的新指南［9］，该指南在通用技术文件( common technical document，CTD) 的基础上对原料药在欧洲注册的文件内容进行了补充，并且融入了 ICHQ8 ～ Q11 的相关要求，提出了原料药的注册要求，同时也包含了对起始物料的要求。概括如下: ① 上市许可申请人应提出并证明哪种物质应作为起始物料，如作为活性物质中的重要结构片段。② 未分离的化合物被认为不适合作为起始物料。③ 应提交起始物料生产商的名称和地址。④ 为了评估起始物料及其质量标准的适用性，需要提交起始物料合成工艺的流程图( 包括所用试剂、溶剂和催化剂的详细信息) 。⑤ 起始物料应该是具有确定的化学性质和结构的物质。⑥ 应提交完整的质量标准，包括杂质限度。⑦ 应讨论起始物料中的所有种类杂质，如异构体杂质，在后续合成过程中保持不变或作为衍生物留存的可能性。适当时，此类杂质应在起始物料中通过验证的检验方法控制在合适的限度。⑧ 申请人应评估起始物料中出现的杂质在常规工艺条件下的去向情况，并为其建立可接受的限度。⑨ 如果在活性物质生产工艺中使用了任何动物源性物质( 如由发酵、酶、氨基酸引入等) ，则必须提供相关病毒安全性和/或 TSE 数据。

FDA 也陆续发布了多项指导原则明确起始物料的选择原则［10］，而针对 ICH Q11 的起始物料的选择原则，2018 年 2 月 FDA 发布了《Q11 药物开发和生产( 化学实体和生物技术/生物实体) 问 ＆ 答》的行业指南［11］对其进行了解读。从内容上可以看出FDA 对于起始物料的选择原则与 ICH 基本一致。

03

国内对起始物料的最新要求

2016 年 5 月，原国家食品药品监督管理总局发布了“关于发布化学药品新注册分类申报资料要求( 试行) 的通告( 2016 年第 80 号) ［12］”，公布了化学药品新注册分类申报资料要求( 试行) 。在新的申报资料要求中，对制备原料药的起始原料提出了以下明确要求:① 提供起始原料的选择依据，对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中。应根据从源头开始全程控制药品质量的要求，选择合适的起始原料，起始原料的选择应符合ICH Q11 及欧盟的相关技术要求。② 对于外购的起始原料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，需要提供起始原料生产商出具的制备工艺，并根据相关技术指导原则、技术要求对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应产生影响的杂质或可能引入终产品的杂质( 如无机杂质、有机杂质、有机溶剂等) 在此基础上采用适当的( 必要时经规范验证的) 分析方法进行控制，根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的内控标准，并提供数批外购起始原料的质检报告与相关图谱等。③ 结合原料药的制备工艺要求、起始原料生产商提供的制备工艺和控制标准制定起始原料药的内控标准，说明内控标准( 尤其是杂质限度与含量) 的制定依据。④ 对外购的关键起始原料应制定供应商审计计划，并提供审计报告。

明确提出以上要求的主要原因是: 部分原料药生产企业没有充分认识到外购起始原料的生产过程控制体系与质量在保证原料药的质量中所起的重要作用; 所选择的起始原料不合理; 在 GMP 条件下的生产步骤过少; 难以保证从源头开始全程控制药品的质量［13 － 14］。

80 号文的发布表明我国对起始物料的信息提交也将采用国际统一的注册申报格式，这对提升我国药品研发水平、加强审评质量和监管力度、促进医药产业发展，健全和完善医药法规体系都具有十分重要的意义。

参考文献

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编辑 \ 注册圈 / 来源 \ CDE

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