FDA行业指南动态：药品获批上市后CMC变更的可比性方案

ALEON奥来恩

本文由奥来恩团队原创

在药品全生命周期中，由于质量控制等原因需要对CMC部分进行各种变更。而这些变更如何能够保证产品质量并最终获得药监机构的认可或批准，是制药公司非常关注的问题。2022年10月，FDA发表了《化药、仿制药和生物制品获批后CMC变更的可比性方案》指南终稿[1]，为药物上市后的CMC变更申请提供了一种解决途径。


可比性方案（Comparability Protocol，CP）是一个全面的、前瞻性的书面计划。它便于FDA评估拟上市药品（包括生物制品）获批后的CMC变更对药品的鉴别（Identity）、规格（Strength）、质量（Quality）、纯度（Purity）与效力（Potency）的影响，这些因素将会影响药品的安全性或有效性。该指南适用的产品包括化药、仿制药以及生物制品。但不包括血液、血液成分产品、同时满足器械范畴的生物制品（即满足美国联邦《食品、药品、化妆品法案》第201(h) 部分）、以及人体细胞与组织和基于细胞与组织的产品（HCT/Ps）。药物研发公司（申请人）可以在原始的新药上市申请（NDA或BLA、ANDA）中提交CP，也可以在需事先批准的补充申请（Prior Approval Supplement，PAS）中提交。在许多情况下，递交CP并能够获得FDA批准，会极大加速CMC变更操作的执行和变更报告的总结，更有利于产品上市后的CMC变更、以及主动强化供应链。


该指南除了明确适用的产品范围外，还阐明了何种类型的CMC变更可以通过提交CP来解决，并详细列出CP中需要包含的内容与信息，如描述拟变更的理由、支持性信息和分析（包含对拟变更进行的风险评估）等。针对如何进行已批准CP的修改、如何执行已批准CP中CMC的变更和报告CMC变更结果都分别进行了较为详细的阐述。


此外，该指南还包括了较为详细的附录内容（共计10页），约占整个指南内容的三分之一，汇集了关于CP的一些常见问题和解答。这些问题涵盖了一般问题（General Question）和具体CMC变更内容，包括配方变更，生产场地、生产工艺与仪器变更，产品规格（包含分析方法）变更，包装变更以及过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）等。例如，对于常见的问题“什么情况下的CMC变更不适合用提交CP来解决？”，FDA明确回复“对产品质量会引起高风险和不确定风险的CMC变更，是不适合通过提交CP来解决的”，并列举了6种具体情况。另外，对于生产工艺中的变更会引起原料药结构改变、物理性质改变、杂质概况（Impurity Profile）等变化，FDA针对这些CMC变更是否可以用CP来解决，以及如何撰写CP都给予了解答。


总之，该指南较全面地介绍了药品获批后CMC变更的可比性方案的适用范围、撰写、执行及总结结果等内容。加之附录中提供了详细的问题与相应解答，将有助于申请人通过具体实例加深对该指南的理解与运用。


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[1]. FDA Guidance: Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA. October 13, 2022.