放射性同位素碳-14标记药物专利：一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法

扬帆远航s05

公开号（公开）  CN115417874A
公开日期（公开）  2022.12.02
申请人（公开） 浙江爱索拓标记医药科技有限公司
发明人（公开） 杨征敏; 李梦雪; 周兵; 宋明钰
发明名称（公开）一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法

用途：放射性药代动力学研究

1.一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼，其特征在于，放射同位素碳-14标记在泽布替尼分子中四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶标记单元的2-位，其化学结构式如下，其中*示碳-14标记位点

2.一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

S1：在惰性气体保护和冰-水浴(-5～5℃)冷却下，通过将4-苯氧基苯[14C]甲酸与氯化试剂反应制得4-苯氧基苯[14C]甲酰氯，并将所得酰氯与钠氢、丙二腈在醚类溶剂中反应3～15h，得到2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)；

S2，在惰性气体保护和0～30℃条件下，将中间体2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中反应12～48h，反应结束调节反应液pH至弱酸性，以得到2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(3)；

S3，在惰性气体保护和50～100℃条件下，将中间体2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(3)与水合肼在低级醇中搅拌1～3h得5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑-4-氰(4)；

S4，在惰性气体保护和25～95℃条件下，将5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑-4-氰(4)，(E)-4-(3-二甲氨基)丙烯酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4a)和乙酸在非质子性溶剂中反应2～8h得4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)；

S5，在惰性气体保护和30～50℃条件下，将4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)，D-(+)-二苯甲酰酒石酸和钯碳在混合溶剂中并加入氢气反应8～16h得(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)；

S6，(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)和有机酸在二氯甲烷中反应得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)；

S7，在惰性气体保护和-5～85℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)和甲磺酸反应12～24h后，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸继续反应4～8h得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)；

S8，在惰性气体保护和15～30℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)和三乙胺、丙烯酰氯反应得(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(碳-14标记泽布替尼，9)。

3.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯和/或三氯氧磷，优选为二氯亚砜和草酰氯；醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚(简称CPME)和/或乙醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚中的至少一种。

4.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，有机碱选自二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的至少一种，其中调节反应液至弱酸性时，以稀盐酸调节，且经过调节后的反应液的pH为3～6。

5.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中，所述低级醇选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或者几种。

6.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S4中，非质子溶剂为二甲苯、甲苯、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的至少一种，在所述步骤S5中，混合溶剂优选为甲醇和二氯甲烷的混合液，其体积比为1:9～9:1。

7.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S6中，所述有机酸选用三氟乙酸、醋酸中的至少一种，其中无机酸选用盐酸、硫酸中的至少一种。

8.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S8中，有机碱为二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的至少一种。

9.一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼，其特征在于，其中所述放射性同位素碳-14标记泽布替尼通过上述2-8中任一所述制备方法制成。

10.根据权利要求2-8中任一放射性同位素碳-14标记泽布替尼的合成中间体或砌块。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

小金库

楼主辛苦