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本帖最后由 绿茶. 于 2022-9-8 19:39 编辑
撰稿 | 佟红岩
来自 | 蒲公英（ouryao.com)
前几日，公众号推送了作者的《解读“药品上市许可”的内涵》引发MAH的关注，本文继前文解读“药品上市许可”的内涵之后，探讨境内委托生产的药品上市许可持有人(简称“持有人”或“MAH”)为什么需要取得药品生产许可证。
新修订的药品管理法自2019年12月1日起施行，第三十二条规定，药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。
该条款未要求委托生产的持有人取得药品生产许可证，一般会理解为委托生产的持有人不需要取得药品生产许可证。
及至，2020年7月1日起施行的《药品生产监督管理办法》明确要求委托他人生产制剂的持有人需要按规定办理B证(分类码为B的药品生产许可证)，B代表委托生产的药品上市许可持有人，行业内有不少人对此不太理解。
实际上，要求委托生产的持有人取得药品生产许可证，是持有人制度发展完善的必然。
委托生产的持有人应否取得药品生产许可证，主要涉及委托生产持有人与“药品生产”的关系，以及委托生产持有人在药品生产销售中的角色与定位，相关问题在持有人制度试点阶段已经显现。
原药品管理法的持有人负责上市放行
是否属于从事生产活动？
谁来负责产品的上市放行，是持有人制度试点阶段业界关注点之一。
依据ICHQ10规定，药品质量体系，扩展到对所有外包活动和外购物料的质量进行控制和回顾分析，药企应确保具有适当的程序来保证对外包活动的质量进行控制并对此负有最终的责任。
关于委托生产，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百八十三条规定，委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。
《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》(食药监药化管〔2017〕68号)明确，持有人负责产品的上市放行，对上市销售的药品质量负全部责任，受托生产企业负责按协议约定的工艺和质量标准生产，负责产品的生产放行，对持有人负相应质量责任。
产品上市放行，是GMP覆盖的环节，应属于药品的生产活动。持有人负责产品上市放行，意味着持有人参与了药品生产活动，持有人应具备相应的质量体系并符合GMP的相关规定。
首家研发机构持有人产品上市遇到的障碍
2018年7月上海安必生制药技术有限公司(以下简称“安必生”)申报的孟鲁司特钠咀嚼片获得国家药监局批准，成为国内首家药品研发机构持有药品上市许可。
安必生准备销售其获得上市许可的药品时，却碰到了难以跨过的障碍，安必生营业执照无“药品生产”的经营范围，无法开具药品销售发票；申请药品生产许可证，必须具备厂房、设备等生产条件，安必生并不具备。
2018年7月，国家药监局《关于药品上市许可持有人试点工作药品生产流通有关事宜的批复》(国药监函〔2018〕25号)明确，持有人可自行销售所持有的药品；持有人的资质证明文件可作为产品销售的资质证明文件。
2018年9月，上海市食药监局和上海市工商局联合印发了《关于药品上市许可持有人销售所持有药品资质问题的通知》，创设性地规定，持有人可以依据《药品注册批件》在营业执照中增加“药品委托生产（详见药品上市许可持有人药品注册批件）”的经营范围，解决了安必生自行销售产品的现实问题。
上述国家药监局的批复和上海市的通知都是一时权宜之计，需要更高效力的法律法规从制度层面解决相关问题。持有人是负责产品质量的重要主体，不能游离于药品生产销售之外，需要明确委托生产持有人在药品生产销售中的角色和定位。
在安必生之后，有其他研发机构取得上市许可的产品，是以受托生产企业的名义进行销售。这种方式偏离了产品属于持有人的持有人制度本意，也未从根本上理顺、解决持有人销售产品的问题。
上市许可包含生产许可持有人是法定的“生产者”
按前文讨论，分析新药品管理法的相关规定可知，药品上市许可包含生产许可，持有人取得药品上市许可，也就取得了该药品的生产许可，即便委托生产，也是持有人拥有生产许可，持有人享有生产产品的权利，同时需要对产品的生产行为和产品质量负责，在此情形下，法律法规必然将持有人定位为“生产者”。
比如，甲和乙都取得药品上市许可，甲自行生产，乙委托他人生产，同样作为持有人，甲和乙在民事关系中和药品监管中法律地位应相同，对产品承担的责任和义务不应有任何差别，甲属于生产者毫无疑问，那乙在法律上也当然是“生产者”，乙的法律地位不因是否委托生产而不同。
笔者曾在2017年撰文提出，产品质量法、消费者权益保护法和侵权责任法等产品责任相关的法律中，规定了产品生产者、销售者、经营者的责任；持有人为产品“上市”主体，需回答“上市”主体属于生产者还是销售者的问题。
换句话说，持有人在产品生产经营中的角色与定位属于“生产者”，还是“销售者”，抑或是其他，关系到民事法律关系中，持有人应承担怎样的责任。
《民法典》第1223条将原《侵权责任法》第59条“因药品、消毒药剂、医疗器械的缺陷，或者输入不合格的血液造成患者损害的，患者可以向生产者或者血液提供机构请求赔偿，也可以向医疗机构请求赔偿。
患者向医疗机构请求赔偿的，医疗机构赔偿后，有权向负有责任的生产者或者血液提供机构追偿”修改为“因药品、消毒产品、医疗器械的缺陷，或者输入不合格的血液造成患者损害的，患者可以向药品上市许可持有人、生产者、血液提供机构请求赔偿，也可以向医疗机构请求赔偿。
患者向医疗机构请求赔偿的，医疗机构赔偿后，有权向负有责任的药品上市许可持有人、生产者、血液提供机构追偿”。
最高人民法院《关于审理食品药品纠纷案件适用法律若干问题的规定(2021修正)》第十八条明确，本规定所称的“药品的生产者”包括药品上市许可持有人和药品生产企业，“药品的销售者”包括药品经营企业和医疗机构。司法解释明确将持有人归为“生产者”。
委托生产时持有人从事了药品生产活动
委托生产的情形下，持有人遴选受托生产企业，受托生产企业按照持有人提供的生产工艺和质控方法进行生产和质量控制，持有人要监督受托企业的生产活动，并负责产品上市放行、原辅料供应商的选择、产品质量风险控制等生产活动。
国外常把受托企业比喻成持有人的“车间”或视为持有人生产能力的延伸，我们也可以把此时的持有人看成是虚拟生产企业，是生产活动的集成者、整合者。
委托生产时，持有人从事了药品生产活动，和受托企业共同完成了产品的生产，产品生产体系由持有人和受托企业衔接构成，缺一不可；双方关系中，持有人主导着生产活动，受托企业依据双方约定为持有人提供生产服务。
药品管理法第四十一条规定，从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。无药品生产许可证的，不得生产药品。
委托生产的持有人从事了药品生产活动，依据第四十一条应取得药品生产许可证。
药品生产许可证是监管的需要
委托他人生产的持有人具有“生产者”的法律地位，自然应比照“生产者”进行监管，尤其委托他人生产的持有人也从事了生产活动，就更应按药品生产企业进行监管，核发药品生产许可证。
反过来，如果委托他人生产的持有人无需取得药品生产许可证，药监机构将难于对这类持有人进行直接监管，只能通过被许可产品延伸监管持有人，透过产品的注册事项等进行监管，监管链条过长，监管手段也受限，容易监管不到位，产品质量安全风险增加。
持有人是与药品质量关系最直接、最密切的主体，如果对这类持有人不能直接监管，将是药品监管制度的重大缺失。对这类持有人颁发药品生产许可证后，能像对其他药品生产企业一样，进行直接监管、日常监管，监管措施更加便捷、高效，监管效果也会更好。
对委托生产的持有人发生产许可证，不能算我国独创，国外有类似做法。在美国，从事药品生产的企业需向FDA进行登记(Drug Establishments Registration)，美国各州依据本州的法律对药品生产企业颁发药品生产许可证，例如，下图为加州依据本州法律颁发的药品生产许可证(Drug Manufacturing License)。
值得注意的是，美国一些州对“虚拟生产企业”(Virtual Manufacturer) 同样发放药品生产许可证，例如，以下为明尼苏达州对虚拟生产企业的定义和有关要求。
处方药和/或非处方药“虚拟生产企业”需要按照明尼苏达州法律取得生产商证。“虚拟生产企业”定义为，持有获批的新药(NDA)或仿制药(ANDA)申请，并委托CMO生产的实体。
美国联邦食品、药品和化妆品法中未使用MAH(药品上市许可持有人)的概念，对应着采用的是新药(NDA)或仿制药(ANDA)申请的持有人(Holder)。这里的“虚拟生产企业”与国内委托他人生产的持有人非常类似。
持有人从事药品的生产经营需要药品生产许可证
药品是特殊商品，从事药品生产经营的企业需要取得相应证照，且证照内容应一致；“证”是指药品监管部门颁发的《药品生产许可证》或《药品经营许可证》，“照”是指《企业营业执照》。
以前，实行的是“先证后照”制度，即企业先取得《药品生产许可证》或《药品经营许可证》，凭“证”到工商行政管理部门办理登记注册；商事制度改革之后实行“先照后证”制度，前置审批改为后置审批，先办理营业执照，办理时申请人承诺在取得审批前不擅自从事相关经营活动。
持有人没有《药品生产许可证》将面临试点阶段首家研发机构持有人安必生遇到的问题，缺少将产品推向市场的合法身份，无法销售产品和参加招标采购。
持有人取得《药品生产许可证》后，参与产品生产经营的法律地位明确，彻底解决将产品推向市场的身份，相关问题都能得到解决和理顺。
总而言之，从面向经营企业、患者、医疗机构承担产品责任的角度，委托生产的持有人必然是“生产者”的身份，委托生产的持有人从事和主导药品生产活动，应按药品生产企业进行监管，依法应取得药品生产许可证，药品生产许可证是监管需要的同时，也是委托生产持有人合法销售产品的需要。
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