逐条点评 | 药品管理法实施条例（征求意见稿）药品生产篇

阳光蒲照

特约撰稿 | 阿郎
来自 | 蒲公英（ouryao.com)
5月9日，国家药监局发布《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（以下简称征求意见稿），向社会公开征求意见。征求意见稿共十章181条。

昨天笔者解读了前51条<逐条点评 | 药品管理法实施条例（征求意见稿）>  

现继续分享解读“药品管理法实施条例”的第四章：药品生产（第52条-第69条）。  

第四章 药品生产  


第五十二条【生产许可】
从事药品生产活动，应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门申请生产许可，并按照国务院药品监督管理部门规定，提交其符合《药品管理法》第四十二条规定条件的资料。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自受理申请之日起30个工作日内作出决定。  
省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门组织开展技术审查和评定、现场检查，对符合规定条件的，准予许可并发给药品生产许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。技术审查和评定、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。  
新建疫苗生产企业的，应当由省、自治区、直辖市人民政府工业和信息化主管部门依据国家疫苗行业发展规划和产业政策进行审查。经审查同意后，按规定申请药品生产许可。  

【解读】本条关于药品生产许可申请、许可条件、检查、批准。  
生产许可均由企业所在各省局负责管理。  
1、生产许可的类型（分类码）：分A、B、C、D证。  
前面是大写字母：A自行生产、B委托生产、C受委生产、D原料药；后面带小写字母：h化学药、z中成药、s生物制品、d体外诊断试剂、y中药饮片、q医用气体、t特殊药品、x代表其他。  
2、《药品管理法》第42条规定许可条件:需要配备人、厂房车间及设施、QA、QC、仪器设备和体系制度等。  


第四十二条
从事药品生产活动，应当具备以下条件:  
（一）有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；  
（二）有与药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；  
（三）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员及必要的仪器设备；  
（四）有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范要求。  
3、A、B、C、D生产许可证申请条件各不同。如广东省的B证申报材料就有15项之多，包括申请表、企业及人员、文件目录、委托协议和质量协议、受托方材料、承诺书等。  
4、开办疫苗企业要符合产业政策。如全国原来仅有四十几张疫苗企业许可证，因为新冠肆虐，有新进多家做新冠疫苗的企业，拿到疫苗许可证也就意味获得进入疫苗行业的“通行证”，虽然困难重重但还是值得去做。
  
第五十三条【生产许可证载明事项】
药品生产许可证载明事项分为许可事项和登记事项。药品生产企业变更生产地址、生产范围等许可事项的，应当在变更30日前，向原发证机关提出申请；原发证机关应当自收到申请之日起15个工作日内作出决定。未经批准，不得擅自变更许可事项。  

【解读】增加生产地址、生产范围等就是一种许可变更。  
1、许可事项变更：指生产地址变更和生产范围变更等。生产地址变更包括持有人自有的生产地址或其委托生产企业相应的生产地址的改变或新增；同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建；境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）。  
2、登记事项变更：指变更企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。  
3、许可事项变更往往需要省局安排现场检查、甚至抽样检验；登记事项变更一般不用安排现场检查，可通过省局专属平台网上提交后通过核准审查，往往就可获得批准。
  
第五十四条【生产许可期限】
药品生产许可证有效期为5年。有效期届满，需要继续生产药品的，应当在许可证有效期届满前6个月至12个月期间，按照国务院药品监督管理部门的规定申请重新核发药品生产许可证。  

【解读】《药品生产监督管理办法》第十九条药品生产许可证有效期届满，需要继续生产药品的，应当在有效期届满前六个月，向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。  
一般各省局许可证会较为集中到期，如广东省于2020年6月16日发出关于开展2020年《药品生产许可证》换发工作的通知：根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）等要求，为做好2020年《药品生产许可证》换发工作，各企业需登录广东省局网上办事平台“企业专属网页进行网上申报，对2018年7月1日以来未接受过GMP检查、5年内企业有受过行政处罚、其它需要现场核实的情形需要换证前启动现场检查，对现场检查不符合要求或整改未达标、其它情形和不予换证，有效期届满未申请到时则注销，新换发许可证在省局办事平台系统中自行下载电子证照。
  
第五十五条【人员管理要求】药品上市许可持有人、药品生产企业应当按照《药品管理法》《疫苗管理法》以及药品生产质量管理规范的规定配备企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键岗位人员。  
企业负责人、生产负责人、质量负责人和质量受权人等关键人员应当是企业的全职人员。  
质量受权人主要负责药品放行，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理要求。质量受权人独立履行职责，未经质量受权人签字同意，不得放行。  


【解读】药品生产，人是第一要素。  
1、药品生产企业指拿A证、C证受托、D证原料的单位，药品上市许可持有人是指包括A证在内，但更多指研发机构获得B证后的单位。我国目前拿B证单位已经有1600多家，而且还在不断增加。通常获得B证是需要配备充足人员，如江苏对获B证企业至少是12人及以上。  
2、《药品生产监督管理办法》中提到法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人、质量受权人是企业关键的“五大员”，2021年12月1日起正式实施《药物警戒质量管理规范》，药品上市许可持有人还需要增加“第六大员”药物警戒负责人，且要求是全职人员，如B证检查时，需要提供这些关键人员的骋用合同、企业任命证明、工资证明等，《药品管理法》、《疫苗管理法》也规定这些关键人员是企业担责主体。  
3、质量受权人要独立履责，如B证企业，受托生产厂的质量受权人负责委托产品出厂放行，委托B证持有人的质量受权人负责委托产品上市放行。  


第五十六条【生产管理要求】
从事药品生产活动，应当建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系，确保药品生产活动持续符合药品生产质量管理规范及有关法规要求。  
药品生产、检验等数据和记录应当真实、完整、可追溯。  


【解读】强调生产管理要建体系、符合GMP及数据真实规范。  
1、《药品管理法》第43条：从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。药品生产企业的法定代表人、主要负责人对本企业的药品生产活动全面负责。  
2、《疫苗管理法》第25条：疫苗上市许可持有人应当建立完整的生产质量管理体系，持续加强偏差管理，采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。  
3、《药品生产监督管理办法》第26条：从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有因素，保证药品生产全过程持续符合法定要求。


第五十七条【物料管理要求】
从事药品生产活动，应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等进行供应商审核，建立具体操作规程，保证购进和使用的原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等符合药用要求，符合国务院药品监督管理部门制定的质量管理规范以及关联审评审批等有关要求。  


【解读】物料管理，首先得看制剂研发时，是否和原料、辅料、内包材实施关联审评，一旦绑定，则轻易不会变化。
如果新增物料供应商，首先得看原、辅、包是否是A状态物料，如果是I状态，则基本不能使用。
接下来得发起新增物料供应商的变更，可按药品上市后变更指导原则开展研究工作，是否小试、中试，在基本可行情况下进行物料供应商的审计，评估是否进行产品工艺验证或稳定性考察，变更后的产品质量要不低于变更前，最后根据风险和质量影响程度确定是否报CDE补充申请或是省局备案或是年度报告。

第五十八条【持有人对委托生产的管理】
委托生产药品的，药品上市许可持有人应当履行原辅料供应商审核、产品年度报告、变更管理审核及产品上市放行等义务，监督受托方履行协议约定的义务，确保生产过程持续符合法定要求。  
受托方应当按照药品生产质量管理规范组织生产，并严格执行质量协议。受托方不得再次委托生产。  

【解读】该条款主要是指目前如火如涂进行的B证MAH委托生产。持有人和受托厂均要建立各自的质量管理体系，持有人在CMO或CDMO的选择上要擦亮眼睛，要进行B证申请、技术转移、场地变更等工作，受托厂主要是遵守GMP并有受托生产制度和持有人做好衔接。
双方的权责主要通过委托协议和质量协议进行详细约定。国家规定受托方不得再次委托生产。  


第五十九条【境外生产要求】
药品生产场地在境外的，其生产活动应当符合法律、法规、规章、标准和规范的相关要求。  


【解读】国家允许境外持有、境外生产，但需要国内有一境外持有人的代理机构，做为日常沟通，国内代理机构需要承担持有人的义务和责任，并要求有MAH具备质量管理、风险防控、责任赔偿三大能力。
国家会组织专家到境外生产厂进行现场检查或飞检。目前我国的跨境持有还没有途径，如没有放开境外持有、境内生产，或是境内持有、境外生产，这和风险过大、监管会不到位有关。
  
第六十条【注册前规模批药品上市销售】
质量标准、生产工艺与注册证书一致的商业规模批次药品，其生产过程符合药品生产质量管理规范的，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的，可以上市销售；药品上市许可持有人应当对其加强生产销售管理和风险管理。  


【解读】本条款应该是实施条例最大亮点，这个口子开得很大，基本和国外新产品上市前的商业批量的工艺验证批，在获批后是可以上市销售，以节省研发成本、避免资源浪费，应该点赞。
这会给企业带来两个实实在在红利：一是由之前核查动态批可以上市销售，由此又扩大到上市前的验证批次，企业拿到批件，通过许可和GMP符合性检查，也是可以评估验证批上市；二是在获生产许可后，可以提前进行生产商业批产品投产，等获得批件、GMP通过后，这些提前生产的产品也是可以上市，为此大大缩短企业新产品的上市销售时间。当然，这两个红利还需要药监部门的正确解读才能确认。

第六十一条【疫苗委托生产】


有下列情形之一，疫苗上市许可持有人现有生产能力无法满足需求的，经国务院药品监督管理部门批准，可以委托具备条件的疫苗生产企业生产：  
（一）国务院工业和信息化主管部门提出储备需要的；  
（二）国务院卫生健康主管部门提出疾病预防、控制急需的；  
（三）确需委托生产的多联多价疫苗。  
接受委托的疫苗生产企业，应当遵守《药品管理法》《疫苗管理法》和国家有关规定，保证疫苗质量。  


【解读】《疫苗管理法》第22条：疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力；超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国务院药品监督管理部门批准。接受委托生产的，应当遵守本法规定和国家有关规定，保证疫苗质量。
疫苗是给健康人、特别是儿童接种使用的，是国家重点管控最严格的药品。目前国内新冠疫苗，经国务院专办批准可以附条件批准，经国家局批准也可以持有人委托生产，以满足突发的公共安全事件的需要。
  
第六十二条【疫苗生产要求】
疫苗上市许可持有人应当采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。对于无法采用在线采集数据的人工操作步骤，应当将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或者转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。  


【解读】疫苗是所有药品中监管最为严格的一类，早在2020年11月11日国家局要求疫苗持有人实施年报，而其它类药品才于今年2022年4月12日发布《药品年度报告管理规定》，可于8月31日前完成年报工作。  
疫苗信息化要求也是最高的。针对疫苗生产企业，国家局于2020年7月修订施行GMP的《生物制品》附录，明确规定“企业采用实时采集数据的信息化系统记录数据的，因信息化建设需要一定周期，应在2022年7月1日前符合相关要求。”，“疫苗生产企业应采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。
对于人工操作（包括人工操作、观察及记录等）步骤，应将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯“。疫苗企业都在上MES电子批记录、LIMS等计算机化系统，以满足法规的监管要求，疫苗生产企业将面临“2022年7月信息化大考”。  


第六十三条【中药材管理】
用于药品生产的中药材应当符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门依法制定的地方药材标准。  
国家鼓励发展中药材规范化种植养殖，有序推进中药材生产质量管理规范的实施，逐步实现重点中药材品种规范化、集约化发展。  
中药饮片生产企业、中成药上市许可持有人应当严格落实供应商审核责任，加强对购进中药材的真伪鉴别、检验验收，保证购进中药材的质量。  


【解读】今年3月17日国家药监局、农业农村部、国家林草局、国家中医药局联合发布了《中药材生产质量管理规范》的公告（2022年第22号）（简称新版中药材GAP），全文共14章144条，较试行版中药材GAP的10章57条增加了4章87条，内容作了较大修改。中药材的规范化种植是好是坏，是否可以和药品GMP一样做到精细化管理，让我们拭目以待。  
我国规定中成药的投料原材料只能是中药饮片，而目前中药饮片大都质量堪忧，其质量抽检不合格公告经常“高居榜首”和“一枝独大”，中药饮片农残超标也是头痛的历史问题，唯有行业自律，推动饮片工业化、标准化、高质化，中药材、中药饮片、中成药才有美好的明天。

第六十四条【中药材产地加工】
中药材的产地加工不得对中药材质量产生不良影响。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当根据本地中药材资源分布、自然环境条件、传统种植养殖历史和道地药材特性，制定中药材产地加工管理要求和技术指导原则。  


【解读】中药材采收和产地加工是影响中药材安全性、有效性、稳定性的关键环节。对中药材进行产地加工（清洗除杂、刮皮抽心、趁鲜切制、日晒烘干、分级划等、分类包装等），产地加工后的药材，既能保证药材质量，同时可防止霉烂腐败，便于贮藏和运输。
产地加工的优势，一是趁鲜加工可减少有效成分流失，二是可大幅降低劳动力成本，三是在产地净化选切可降低物流成本。建议国家尽快制定中药材产地加工管理要求和技术指导原则，制定做业流程标准化、规范化，并构建完善的道地药材流通和追溯系统，让中药材的产地加工获得良性发展。

第六十五条【中药材包装标签】
用于药品生产的中药材应当有包装标签。标签内容应当包括品名、药材来源、产地（标注到县级行政区）、采收日期、包装日期、执行标准、保质期、贮藏条件、供货单位等，并附有质量合格标识。  


【解读】《药品管理法》第48条：发运中药材应当有包装。在每件包装上，应当注明品名、产地、日期、供货单位，并附有质量合格的标志。中药材的规范管理，是保证后续中药饮片、中药配方颗粒、中成药的物质基础是可靠有保证的。  


第六十六条【中药饮片生产管理】
中药饮片生产企业应当建立中药饮片质量管理、风险防控和追溯体系，对中药饮片炮制、销售等活动实行全过程管理。  
中药饮片生产企业不得委托生产，不得外购中药饮片分包装或者改换包装后销售。  


【解读】强调中药饮片规范化管理。近几个国家高调推进中医药产业与鼓励中药饮片产业发展，吸引了各中成药、医药公司、健康平台公司等热情加入，中药饮片获得了难得机遇的发展机会。
但中药饮片产业问题不少，需要提高质量管理、加强风险防控和建立可追溯体系。
今年4月中药饮片也和化药同样遵守《药品年度报告管理规定》，可要求8月31日前完成年报工作。
考虑风险，规定中药饮片生产企业不得委托生产，不得弄虚作假外购中药饮片分包装或者改换包装后销售，净化行业风气。

第六十七条【中药饮片包装标签】
中药饮片应当有规范的包装和标签，直接接触中药饮片的包装材料应当符合药用要求。中药饮片标签内容包括品名、药材来源、规格、药材产地（标注到县级行政区）、生产企业、产品批号、生产日期、保质期、执行标准、贮藏条件等，并附质量合格标识。  


【解读】今年4月网传一个关于中药饮片标签的文件，涉及中药饮片标签内容与要求的重大变化。
重点内容有：对于传统药食两用产品，应当在其标签加以明显区分；标签中文字不得有印字脱落或粘贴不牢现象；不得以粘贴，剪切、涂改等方式进行修改和补充，标签不得采用手写；民族自治区域生产和销售的中药饮片标签，可同时使用区域通行的民族文字，内容应该以汉字表述为准，字号不得大于相应汉字；医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品的中药饮片，专用标识；功能主治超标准范围的按假药进行处罚。
应该说这个文件，进一步规范饮片标签；但建议综合考虑行业实际情况做适当降低标准的调整。  


第六十八条【中药配方颗粒管理】
中药配方颗粒生产企业应当具备中药饮片炮制、提取、浓缩、干燥、制粒等完整的生产能力，自行炮制用于中药配方颗粒生产的中药饮片。  
中药配方颗粒生产企业应当履行药品全生命周期的主体责任和相关义务，实施生产全过程管理，遵循药品生产质量管理规范相关要求，建立追溯体系，具有风险管理能力。  

【解读】2021年2月10日发布的《国家药监局国家中医药局国家卫生健康委国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号），自1994年3月广东一方制药被国家中医药管理局科技司确定为“中药配方颗粒研究开发试点单位”以来，中药配方颗粒试点已达27年。
2021年11月1日起国内中药配方颗粒试点彻底结束，所有符合条件的中药企业只需备案即可生产中药配方颗粒，不再需要申请批准。中药配方颗粒实行备案制，统一标准、扩大销售范围，可为患者用药安全提供了保障。  
中药配方颗粒也同样实施全过程、药品全生命周期管理，同样要有质量体系建设、建立追溯体系和管控风险的能力。
  
第六十九条【分段生产管理】
对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需等药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。  
药品生产过程涉及多个生产地址的，药品上市许可持有人应当建立覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一的质量保证体系，确保药品生产过程持续符合法定要求。  
【解读】我们国家没有放开分段生产，更没有放开MAH委托生产的分段生产，如不允许生物制品原液、制剂分段委托生产。
欧盟相对开放，只要MAH愿意承担责任，可以只是个“皮包”公司，比如中间体可委托一家，原料可委托另一家，制剂可放在国外，分包装进口到中国，还有委托仓储、运输、销售、药物警戒等均可委托。

当然这条款说明国家并没有对分段生产完全“堵死”，特殊创新药，或者临床急需等药品，经国家局批准是可分段生产，如前段时间新冠疫苗国家也放开了原液和制剂分段委托。这里要求分段生产涉及多个厂家、多个生产地址、多个车间、多条生产线，MAH质量体系要延伸覆盖，确保合规和产品质量受控。  

下期预备告：
中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）解读（二）   
第五章药品经营（第70条-第87条）  
第六章医疗机构药事管理（第88条-第111条）  
第七章药品供应保障（第112条-第127条）
  
中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）解读（三）  
第八章监督管理（第128条-第152条）  
第九章法律责任（第153条-第178条）  
第十章附则（第179条-第181条）  


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喜洋洋123

这个好！谢谢分享！