靶向药阿帕鲁胺/阿帕他胺(APALUTAMIDE)晶型研究

新阳晶型

[color=rgba(0, 0, 0, 0.3)]原创  [url=]新阳唯康Nycrist[/url]
阿帕鲁胺（apalutamide，又译为：阿帕他胺）是第二代因非甾体雄激素受体（AR）抑制剂。阿帕鲁胺由美国加利福尼亚大学首先研制，2009年授权美国Aragon公司独家开发。随后Aragon于2013年被强生收购。强生旗下子公司杨森制药公司负责阿帕鲁胺的研制、上市、生产及销售。

阿帕鲁胺上市情况✦

2017年12月23日杨森药业公司向美国食品药品管理局（FDA）提交新药上市申请，获得FDA优先审评资格。2018年2月14日，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC），商品名为Erleada®，是FDA首个依据无转移生存期(MFS)的临床终点批准上市的抗肿瘤新药。2019年在中国获批上市，目前，国内暂无其仿制药上市。

据Evaluate Pharma数据统计，2018年，阿帕鲁胺年度全球销售额为0.72亿美元，2019年度全球销售额约为3.32亿美元。2020年度全球销售额约为7.6亿美元。业内人士推测，预计2024年，阿帕鲁胺销售额将达到21.15亿美元。

原研晶型✦

阿帕鲁胺是一种非手性分子。Aragon和Sloan Kettering已公开了阿帕鲁胺中的十种多晶型物和溶剂化物，命名为A~J型。根据CHMP评估报告，晶型B是热力学上最稳定的形态，其他晶型有向晶型B转变的趋势。但是晶型B的溶解性较差，阿帕鲁胺晶型B在各类pH值范围内的水溶性均较低。根据生物药剂学分类系统（BCS），阿帕鲁胺为II类化合物。鉴于结晶形式的生物利用度较差，原研厂家开发了一种无定型固体分散体制剂作为商业剂型。

其他晶型✦

为了解决阿帕鲁胺的低水溶性，研究人员对阿帕鲁胺进行了进一步的研究。

Crystal Pharmatech报道了晶型I和II的阿帕鲁胺多晶型。基于PXRD和熔点（195 ℃）的相似性，晶型I可能与原研厂家之前披露的晶型B相同。晶型II的熔点（173℃）与原研晶型H相似，晶型II的PXRD与晶型H也相似，但Crystal Pharmatech PXRD中的低信噪比使得判断比较困难。

Mylan Laboratories已经公开了六种阿帕鲁胺多晶型，命名为M1-M6型。M4、M5和M6分别被鉴定为DMF半溶剂化物、DMF单溶剂化物和2-BuOH溶剂化物。

中国专利CN112679468A中报道的晶型K，相比于原研专利中的晶型B，晶型K的熔点更低，因此在热熔挤出工艺中无需高温即可将晶体熔化，在工业生产中将减少能耗、更安全。

研究人员还在继续探索，在未来可以开发出稳定性较好，且溶解度、引湿性符合药用要求、制备方法简单、成本低廉、更优的阿帕鲁胺新晶型或盐型。此外，由于阿帕鲁胺具有多晶型，还需要关注原料药中杂质晶型定量。原研制剂生产中由于原料药在药物制剂过程中最终呈现无定型，因此结晶形式对控制生物利用度并不重要，但对原料药纯化很重要。

结语✦

凭借非转移性CRPC的先发优势，再加上包括转移性激素敏感的前列腺癌（TITAN试验）、局部高危/局部晚期前列腺癌（ATLAS试验）、以及联合阿比特龙治疗未经化疗的转移性CRPC等潜在适应症，业界对阿帕鲁胺的商业前景也非常看好。

参考资料：

[1] WO2013184681A1

[2] WO2019135254A1

[3] Hughes, David. (2020). Review of Synthetic Routes and Crystalline Forms of the Anti-Androgen Oncology Drugs Enzalutamide, Apalutamide, and Darolutamide. Organic Process Research & Development. 2020. 10.1021/acs.oprd.0c00005.

[4] Australian Public Assessment Report for Apalutamide

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