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本帖最后由 姣妹崽 于 2022-3-7 23:29 编辑
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/YEAyhtrTBOZ3wzw6qYFFYw
CAR-T细胞疗法，又双叒叕一款产品上市了。
2月28日，传奇生物/杨森制药联合研发的BCMA靶向CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛（Cilta-cel）正式获得美国FDA上市批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤（r/rMM）。截止目前为止，全球已有7款CAR-T产品上市，详细情况如下：
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CAR-T细胞疗法的首次尝试及突破性进展
2012年，在宾夕法尼亚大学CarlJune教授的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中，一个名叫Emily的急性白血病患儿在二次复发无药可治的情况下，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者，通过靶向CD19的CAR-T治疗，三周后肿瘤完全消失，至今9年过去了，Emily依然健康的活着，可以说CAR-T创造了人类历史上的医学奇迹，给无数癌症患者带来的新的希望，同时也给全球研究者注了一针强心剂，坚定不移的朝着这个方向往前不断探索。
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2013年美国《科学》杂志将癌症免疫疗法评为年度科学重大突破之首，自此免疫疗法进入了大多数研究者的视野，成为生物医学领域最热门的研究技术之一。 2017年全球首个CAR-T细胞产品Kymriah上市，同年12月，南京传奇递交中国首个CAR-T疗法的临床申请。 2021年国内首个CAR-T细胞产品奕凯达上市，成为中国细胞治疗上的里程碑事件，此外，CAR-T疗法又以120万一针的抗癌天价神药的名头火出了圈。 自此，CAR-T疗法已算是在肿瘤的四种治疗方法（放疗、化疗、手术、免疫疗法）中占据了十分重要的地位。
截止2022年2月，在ClinicalTrials（https://clinicaltrials.gov/）以关键词“CAR-T”查询显示，目前有记录的未明确终止或暂停的临床试验（简称在研）有628项，其中美国255项，中国300项。
尽管CAR-T疗法的研究已在全球范围内已如火如荼的开展起来，但整个发展过程还是备受争议，且推进困难。
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▲CAR-T临床试验（未暂停或终止）在全球的分布数据来源：ClinicalTrails.gov
CAR-T细胞治疗药物，由于其产品属性的特殊性，活体细胞，来源于病患，一对一生产、治疗等性质，注定了CAR-T疗法在发展过程中定会遇到重重困难。
近几年CAR-T疗法飞速的发展，离不开企业、研究者、监管机构、资本市场、配套供应商等各方的力量，同时每个领域也都有暴露出些许问题，也需权衡多方面的考虑以求更好的发展。
研发企业求发展
1.产品质量过硬，解决副作用是首位 脱靶效应、细胞因子风暴以及神经毒性等等，目前已知的CAR-T产品明确的毒副作用一旦被解决，临床应用上将有更大的可能性。目前绝大多数CAR-T产品的应用范围都在复发难治等恶性肿瘤上，如果CAR-T疗法可以再早一些介入，相信在治疗效果上会有较大的改善。
除此之外，这些毒副作用在一定程度上减轻或消除，同时也会加快药物在临床阶段的研发进程。 2.不断技术改进，更适宜病人使用 不断的技术改进主要分为两个方面，一方面T细胞的培养技术，生产CAR-T细胞疗法的主要步骤包括最初血液采集、PBMC分离、分离和富集T细胞、T细胞活化、使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移、体外CAR-T细胞扩增，以及最后的末端收集工艺和冷冻保存，最后回输至病人体内。整个制造周期一般需要2～4周。CAR-T细胞的生产失败率范围在2-14%【1】，失败的原因主要来自细胞的个体差异，疾病导致免疫状态改变，T细胞状态及数量均不理想，细胞产品数量不满足治疗要求，细胞产品质量比如CAR-T细胞表型、杀伤功能、活性、污染、杂质残留等不满足治疗要求。
另一方面，CAR-T细胞制备工艺的复杂性不仅仅体现在T细胞制备方面的程序复杂、失败率高，同时，质粒和病毒载体是目前绝大多数CAR-T细胞制剂的生产的两大原材料，二者在生产和质量控制方面也存在一些待改进的问题，比如质粒的超螺旋比例、病毒的纯度等指标。
前面提到细胞的整个制造周期在2~4周，再加上将近1周的质控放行，1~2天的运输时间，从病人采血到T细胞回输至少需要3周以上的时间。对于绝大多数病危的病人来说，3周时间身体状况的变化，很可能错失有效治疗时间。
因此，不断的技术改进，针对CAR-T细胞制剂及其原辅料（质粒和病毒）质量的提升，解决工艺时间长、放行时间长、生产失败率高等问题至关重要。
同时，着力解决个性化定制问题，通用型CAR-T（UCAR-T）能够解决绝大部分生产问题，比如回输细胞数不够，时间紧迫等等。
通用型CAR-T最最基础也是最难的问题异体型T细胞上的抗原受体TCR可能会识别接受者体内的异体抗原，从而引发移植物抗宿主病（GVHD）；此外，异体T细胞上的HLA表达也会迅速地引起宿主免疫细胞排斥反应。
2021年12月24日，北恒生物科技有限公司自主研发的UCAR-T细胞注射液产品新药临床试验申请获得受理，这是国内首个UCAR-T创新药是一款双靶点细胞注射液，针对CD19和/或CD22阳性成人复发/难治急性淋巴白血病。
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▲通用型CAR-T（UCAR-T）对比自体CAR-T 数据来源：北恒生物官网 【1】Bersenev A. Failure in CAR-T cell products manufacturing.
3.解决纯手工操作，更适宜技术人员生产，且安全性更高 CAR-T产品不仅制造工序复杂，绝大部分企业的CAR-T细胞的制备仍旧是纯手动化生产，生产过程由B级条件下的生物安全柜保障全过程的无菌性，对生产人员的无菌操作提出了极高的要求，且产品污染的风险极高。
提升细胞生产过程中的自动化水平，由纯手工生物安全柜下的敞口操作调整为半自动甚至全自动化的封闭式操作，在很大程度上解放操作人员的双手，同时减少污染的风险。不可避免的，这对自动化设备细胞培养技术提出了更高的要求。
实际在自动化生产的路上所面临的问题，近几年才逐步开发相关设备，设备成熟度低，或成熟度较高的设备适配性差等问题。较为成熟的设备供应商均来自国外，本应快速发展的CAR-T行业，受疫情因素影响，多数设备耗材供不应求，甚至货期不定。
4.靶点选择需多方面考虑 截止2022年2月，国内已受理（含已上市）的CAR-T项目共计67个，其中BCMA单靶点9个，BCMA&CD70双靶点2个，CD19单靶点44个，CD19-CD22双靶点4个，其余靶点包含CD20、CD30、CD7（2个）、GPC3（2个）、CLDN18.2、VRC01。全球在研的628个临床项目中，248项与CD19相关（占比39.5%），81项与BCMA相关（占比12.9%）。
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▲全球开展CAR-T临床试验靶点分布&国内已受理CAR-T产品靶点分布 数据来源：ClinicalTrails.gov，公开数据整理
上述两组数据中可以明显看到，全国乃至全球CAR-T药物的靶点选择，在CD19和BCMA两个靶点上过于集中，CD19在国内的占比高至71.6%，就好比现有市场上的片剂，如果其中某一品种占了5成以上的比例，这个市场还能怎样良性的发展呢。
上述两组数据中还能看出的另一问题，国内CD19靶点的研究占比71.6%，远远高于国际47.6%的比例，同质化如此严重的状况下，中国企业的创新性又体现在哪里？
CD19成为CAR-T产品靶点中的香饽饽背后，企业应当思考，自身的优势在哪里，如何与同类型的其他产品竞争。适应症大多相同，该靶点所对应的市场并不会因为产品的多少而产生变化，那么前期投入的成本又如何能够收回。
5.解决实体瘤难攻克问题 1)实体瘤在国内的进展 科济生物针对胃癌/胰腺癌的CT041（靶点CLDN18.2）和针对肝细胞癌的CT011（靶点GPC3）均处于I期临床阶段。
CT041在2020年5月的新药临床试验（IND）申请获得美国国家食品药品监督管理局（FDA）许可，8月获得中国临床试验默示许可，2021年11月获批进入加拿大临床试验阶段。
CT041是全球首个获得优先药物资格的实体瘤CAR-T产品，这意味着，CT041有望成为全球首个获批上市的实体瘤CAR-T产品，从而实现CAR-T在实体瘤领域的突破。
重庆精准生物的靶向治疗“CD70表达阳性的晚期肾细胞癌”C-4-29细胞制剂于2021年9月获得中国临床试验默示许可，C-4-29细胞制剂也是国内首个针对CD70靶点开发的CAR-T产品。 2)攻克实体瘤所面临的问题 实体瘤CAR-T面临的最大的两个问题：选择合适的靶标和嵌合抗原受体以及克服肿瘤微环境的免疫抑制。CAR-T疗法合适靶点的选择与它的疗效及安全性密不可分。
在实体瘤治疗方面，找到一个只在肿瘤中表达而不在健康组织中表达的特异性靶点十分困难。
目前在治疗实体瘤方面，在研细胞疗法靶向的“热门”靶标包括HER2、EGFR、间皮素（mesothelin）、NY-ESO-1、PSMA等等。实体瘤与血液肿瘤还有一个很重要的不同点是，实体瘤周围会形成肿瘤微环境，肿瘤微环境中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞，容易导致CAR-T细胞迁移和持久性不佳、细胞功能受损以及细胞衰竭，从而导致治疗效力不佳。
国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据报告显示，无论是发病率前十的癌症还是死亡人数前十的癌症，几乎都是实体肿瘤，因此，实体瘤CAR-T疗法不仅十分迫切，从商业化角度来说，市场巨大。
项目的推进、企业的发展还受多方面因素的影响。2017年~2018年获得批件的项目，并非是进展最快的。国内已进入II期临床的项目共计12个，仅有3个为第一梯队申报的项目（数据截止2021年12月）。
除已上市的奕凯达和倍诺达（均不在第一梯队）外，目前进展最快的是2019年8月诺华制药在国内申请临床试验的CTL019项目，现已进入III期临床试验。
项目的推进不仅受产品本身质量、疗效的影响，还与企业的管理模式存在一定的联系。2017年以来，国家对CAR-T疗法的监管在一步一步完善，但在这个过程中总有些疏漏或未明确的地方，在这样的情况下，企业是选择激进冒险的方案前行，还是一切以最高标准要求自己，稳步推进。比如早期细胞、病毒应该在怎样的环境下生产，又应该达到怎样的适量标准等问题。在未有明确规定前，各个企业的做法各有不同，项目的进度、企业的发展思路也是大相径庭。
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监管机构促发展、控安全
1.监管措施：近几年出台多份与细胞治疗、基因治疗直接相关的指导原则等文件 2017年以前，CAR-T疗法是作为一项医疗技术还是一个药品进行管理，所有人都有同样的疑问。
2017年，原食品药品监管总局就《药品注册管理办法》修订稿征求意见，拟将细胞治疗产品列入药品进行注册管理，同年还发布了《治疗用生物制品注册受理审查指南（试行）》和《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，细胞免疫治疗管理由“医疗技术”转向“药品”，IND申报资料按照CTD格式进行撰写。 2019年，为更好的指导行业规范发展，建立规范、高效的检查技术管理要求，食品药品审核查验中心公开征求《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿）。
2020年，国家药品监督管理局药品审评中心发布关于公开征求《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。
2021年，陆续发布《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》、《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》、《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》，对于企业来说具有极好的指导意义。 2.临床试验注册质量有待提升 共计有839个临床项目登记在册，其中美国288项，中国449项。去掉部分明确终止或暂停的临床试验后还剩608项在研，其中美国245项，中国282项。
也就是说中国注册的临床试验62.8%的项目在顺利推进，美国有85.1%的项目，全球其它国家有79.4%的项目在持续推进。
由此可见，中国目前虽然是开展CAR-T临床试验项目最多的国家，但各项目的进展，持续推进至产品上市的研究项目的质量还有待提升。
造成国内临床试验有很大比例上的暂停或终止的原因，企业应该承担一定的责任，近年来CAR-T的发展迅猛，大家都想抢占先机，分秒必争的形式下，免不了会冒险前行，但数据不够扎实、疗效不够优秀的产品，终究也经不起临床试验的检验。
这种情形下，企业需要多一份社会责任感，1个临床试验的失败，溃败的背后或许是一个乃至多个家庭，监管部门或许也应该多一份使命感。
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▲ CAR-T临床试验主要国家分布情况 数据来源：ClinicalTrails.gov
研究者推动，保障用药安全
1.医护人员保驾护航 由于CAR-T产品的特殊性，活性的、来自患者的细胞产品，可能存在多种毒副反应，同时也是一类全新的药品，医护人员的工作也提出了更高的要求。
2.多种治疗方式联合应用提高疗效 如何更好的结合放化疗，免疫治疗包括免疫检查点和肿瘤疫苗治疗方法，如目前已有报道的与PD-1联合用药，与靶向药伊布替尼（Ibrutinib）联合使用等对于CAR-T疗法的副作用均有较好缓解效果。所以未来还需要研究者发掘更多的联合用药方式，给患者带来福音。
配套供应商辅助促进行业发展
细胞治疗上下游设备及耗材，目前对进口产品的依赖程度十分高，尽管在层析填料、一次性系统（设备、耗材）及培养基方面，国内已有部分企业在发展自己的产品，但在产品质量方面还存在一些瑕疵。
由于起步较晚，市场占有率也不高。但就是这些关键试剂及耗材的影响，极大的限制的CAR-T企业的发展进度，尤其近两年受疫情影响相当严重。
试剂耗材也是CAR-T制备过程中绕不开的固有成本，细胞治疗行业，乃至整个生物制药行业都迫切的期待国内的设备、耗材供应商能够迅速崛起。
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▲生物制药上游耗材及设备 图片来源：中信建投证券
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CAR-T细胞疗法生产工艺及耗材设备 图片来源：中信建投证券
资本市场稳步推进，避免资本泡沫冲击
目前CAR-T疗法上市企业有传奇生物、亘喜生物、永泰生物、药明巨诺、科济生物。
此外，多家CAR-T企业也在积极筹备上市工作，目前，细胞和基因治疗公司受到资本市场青睐，私募融资、IPO、并购、合作等多种交易形式蓬勃发展，频频出现重磅交易。如宜明细胞已于2020年底完成1.2亿元A轮融资，和元生物技术（上海）于2020年9月宣布完成超3亿元C轮融资，2020年总计完成逾6亿元的股权融资。CAR-T疗法主要公司药明巨诺和科济生物在IPO前总融资均超过2.8亿美元。覆盖CAR-T相关CXO服务的普瑞金于2020年已完成超过1.4亿元的B轮融资。（来源：沙利文分析）
由于国内大部份CAR-T企业均处于非常早期的研发阶段，且成立时间较短，而研发又需要大量的成本投入，因此资本的涌入也是CAR-T行业发展的助力剂。
但同时，资本的注入也是一把双刃剑，能按计划上市的企业毕竟不会太多，当资本褪去后，这些小型企业又该如何谋求后续的发展。国内CAR-T企业众多，是强强联合？还是大鱼吃小鱼？
总结&展望
从已上市的CAR-T产品适应症可以明显看到，目前所批准的CAR-T产品，全部是针对现有治疗方法无效的疾病，也就是说，CAR-T疗法目前只能是三线及以上的治疗手段。
在刚刚结束的2021CSGCT基因与细胞治疗医学峰会上华中科技大学统计医学院附属同济医院血液科主人周剑峰教授探讨了CAR-T治疗一线和二线应用的可能性，2021年6月公布的研究试验结果：ZUMA-7是一项随机开放标签、多中心、全球性的3期临床试验，在一线治疗12个月内复发/难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者中，评估了相比当前标准治疗，阿基仑赛二线治疗LBCL患者同样可以获得良好疗效。
2021欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年会上更新的ZUMA-12试验的最新数据显示，阿基仑赛一线治疗在高危LBCL患者的ORR为85%，CR率高达74%，70％的患者在数据截止时有持续缓解。从≥三线治疗到二线治疗再到高危患者的一线治疗，阿基仑赛不断突破LBCL患者的治疗瓶颈，取得良好疗效。该项研究也为CAR-T细胞疗法的应用打开了更大的局面【1】。
CAR-T疗法以血液瘤为突破口，翻开了肿瘤免疫治疗的新篇章。尽管血液肿瘤患者不是癌症患者里最大的群体，就像国家医保局谈判代表张劲妮说的，每一个小群体都不该被放弃。
血液瘤的CAR-T疗法需要继续推进，同时，实体瘤CAR-T产品的开发也刻不容缓。这个行业的发展需要国家政策的支持，需要科研人员、企业及医护人员的努力推进，需要投资者们的大力支持。 【1】https://mp.weixin.qq.com/s/nu6Uhn9JLIR1opedvEMNcg
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