无菌原料药生产过程中原辅料的内毒素标准制定问题的疑惑

pengyun332

      我们是生产无菌原料药的厂家，准备过欧盟官方认证，前段时间请了个第三方（有欧盟官方背景的）团队过来给我们作指导，在过程中，他们提出了一个关于内毒素标准制定问题的缺陷，但我们咨询他们制定的依据时他们也给不出来，所以想请教蒲友们怎么样理解这个缺陷并进行解释，缺陷内容详细如下：
———我们是溶媒结晶法生产无菌原料药的厂家，最终成品用药用铝瓶包装。其中铝瓶使用注射用水清洗，然后湿热灭菌柜灭菌（湿热灭菌条件无法去除内毒素，但我们有进行清洗挑战试验，清洗挑战）；成品结晶底液及后续的洗涤液均为有机溶剂，有机溶剂直接除菌过滤使用（未有额外的去除内毒素的措施）。对注射用水和有机溶剂均制定了内毒素控制标准，其中注射用水按法标0.25EU/ml进行控制，有机溶剂中甲醇按10EU/ml进行控制，其他的如丙酮、乙醇按2.5EU/ml进行控制。成品的内毒素标准比上述的过程中用的原辅料都低，为0.10EU/mg或更低。第三方说我们制定的原辅料的内毒素标准不合理，应该比成品的低才合理。但我们给他们解释了说按上述原辅料标准进行控制，产品生产十多年来一直没有出现过内毒素不合格的情况，而且给他们解释溶剂结晶法在最后额过滤、洗涤过程中这些溶剂均会被过滤掉，而内毒素又是能溶于这些原辅料的。但第三方不怎么接受，问他们就说要把原辅料标准进行变更，要与成品的限度一致或更严，问这种要求的出处说不知道。

永春膏药-小戴

其实是你们工艺设计的合理性评估没有给出来。逻辑上，在最终成品出来前，任何步骤都有可能带入内毒素，因此，一般原则就是原料要求的标准要严于成品。
以你提供的数据为例：注射用水按法标0.25EU/ml进行控制，成品按0.05EU/ml进行控制（解释用，不用纠结具体数据），那换我作为审计官肯定有疑问，你怎么做到的成品数据这么低？
只能解释：注射用水按法标0.25EU/ml进行控制，但历史检测数据表明，基本所有点位检测数据均为未检出（前提条件是定量限小于0.017EU/ml），因此，可确保成品内毒素控制的可靠性，其它物料同理，在结合工艺说明，一般就没有问题了。

如何用洪荒

这个第三方团队也是够水的，这么不专业。是付费咨询吗？

lucasio

理论上检查员也没错，你原料都超了，很难让人觉得成品为啥没超，但制药也不是1+1=2，应该是工艺步骤中内毒素被清除了吧。至于怎么清除的，没有研究也不知道

along9833

如何用洪荒 发表于 2022-1-24 11:29
这个第三方团队也是够水的，这么不专业。是付费咨询吗？

你想多了，人家就是蜻蜓点水，给你点醒下。具体为啥提出，原因很明显。楼主对问题考虑有偏差。应该参考楼下大实话。

along9833

人家告诉你了，一个最直接但你应该不会去用的方法。下面就需要你去阐明原因了。你总不能让人家教你怎么来吧！再说你后面怎么干，检查员一定认可吗？咨询公司也是避重就轻的。人家只提问题对人家没有影响。给出的方法，你们肯定不会接受，因为那样根本没有合格原料，或者成本高的离谱。你们需要做的就是验证你们的标准下，能够通过工艺有效降低内毒素。达到成品标准，以前的数据分析不能作为验证的依据。方法自己去想。

Aa1994

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along9833

要为你制定的标准提供有效的说明，你的标准没有依据缺少数据支持，可以考虑下挑战实验之类的。证明你的生产工艺可以有效控制细菌内毒素。

卧梅又闻花

along9833 发表于 2022-1-24 15:18
要为你制定的标准提供有效的说明，你的标准没有依据缺少数据支持，可以考虑下挑战实验之类的。证明你的生产 ...

大佬，请教下，是做无菌工艺模拟的意思吗