瓶子要不要灭菌的讨论

geneczj

        我最近在做一个大容量最终灭菌的无菌制剂项目，产品用的瓶子是塑料瓶，需要旋盖的一种药品容器，由专业的药包材供应商提供（供应商在D级环境生产包材）。在工艺设计时出现了较大的分歧：药包材清洗后要不要灭菌，咨询了很多专家，大部分人说不需要灭菌，少部分人说要灭菌，知名GMP专家中也有人说要，也有人说不要，省局回复理论上不用，现实中大部分企业有灭菌设备过一遍。我们也查阅了GMP指南，指南里关于大容量注射剂并没有明确说瓶子不用灭菌，也没有提到瓶子要灭菌，只有胶塞清洗后不立即使用时需要灭菌，也不知道这个“立即”是多长时间30分钟、1小时、1天？大家意见不统一难搞啊！今天我发表一下我个人的看法，请各位指教：
       1、 但是我知道小容量注射剂一般在安瓿瓶清洗后是需要过隧道烘箱灭菌的，灌封后再最终灭菌。我见过的小容量注射剂药企都是这么干的。GMP指南中相关小容量注射剂也有提到安瓿瓶是需要灭菌的。问题来了：小容量注射剂的使用安全性远高于大输液，小容量灌装瓶子都要求灭菌，反而大容量瓶子不需要，为什么？难道是小容量是要保证洗后瓶要烘干，不然水份会影响到药品浓度？大容量体积大，少量含水量影响不到药品浓度？这个理由好象有点牵强哦！
       2、如果瓶子只是清洗不需要灭菌、胶塞或是盖子同样道理是不是也可以不灭菌？与药液直接接触的灌装用器具、管道等是不是也不用灭菌，这些都不用灭菌了，药液是不是就0.45微米做个减菌过滤就可以了啊？我相信这里肯定大家都说不行，但道理是这个道理，瓶子洗后都不用灭菌，其它材料、器具洗后为什么要灭菌啊？
      3、当然也有人说了：瓶子清洗后不灭菌，其它物料、容器、设备清洗后灭菌，在规定时间内完成灌装，这样微生物负荷就很低了，这种微生物负荷的产品在规定的时间内完成最终灭菌是没有问题的，能够满足百万分之一的无菌保证要求（药液产品出于稳定性考虑，它是不能和瓶子一样采用过度灭菌的）。同样问题来了：瓶子来时的微生物限度是1000CFU/瓶菌落数，注射用水洗瓶就算你下降一个对数，还有100CFU，这100CFU是灌装药液后产品的微生物初始负荷，从灌装的第一瓶算起，4小时后灭菌，这瓶产品在4小时内繁殖差不多8代了（20-30分钟一代），有人计算过微生物负荷远超10的6次方个，最终灭菌后的无菌保证水平是达不到百万分之一的标准的！这里我相信大多数瓶子微生物负荷是少于1000CFU的，瓶子经过注射用水清洗后也可以达到10CFU，甚至更少，但你是无法保证100万个来料瓶子中不会有一个瓶超1000CFU的生物负荷，你更加不能保证清洗100万个瓶子后的微生物负荷没有一个会超100CFU，甚至是10CFU的！
     4、 大家都知道非最终灭菌的无菌制剂，一切材料在灌装前都是需要灭菌的，这种产品的无菌保证水平是千分之一，它和最终灭菌产品的无菌保证水平相差1000倍！非最终灭菌产品体积容量低，有效期短，对人体安全影响相对小，反之大容量影响大，相信大家对无菌产品不同无菌保证水平要求是能够理解的！非最终灭菌产品瓶子清洗后过度灭菌，不管生物负荷在清洗前是怎样的，过度灭菌后就是无菌的，产品的SAL的1/1000实际上就是除菌过滤和B/A的无菌保证水平！非最终灭菌产品工艺中只要有一个无菌环节是1/1000，那么产品无菌保证水平就是1/1000！，这方面还是和最终灭菌产品存有一定区别。最终灭菌产品的无菌保证水平是取决于灭菌前产品微生物负荷，即生物负荷超过10的6次方个的概率要控制在百万分之一的水平（只是简单比喻）！这里给大家做一个简单算术题：清洗过度灭菌的瓶子+无菌药液+B/A=产品SAL1/1000；清洗的瓶子+无菌药液+C/A+产品非过度灭菌=SAL是多少？第1个公式大家肯定是没有疑问的，关键是第2个，实际生产中不是灌装一瓶就可以灭菌一瓶，它有一个时间间隔，问题就在这个时间隔里，生物负荷是在快速增加中的，这个增加存在很大的不确定性：不同种类微生物增加速度不同、不同产品性质增加速度不同、瓶子个体间生物负荷也不同。。。。。。即产品灭菌前的微生物负荷存在很大的不确定性，通过验证、检查是无法确定的，况且概率事件也是无法验证的！所以，个人认为公式2也许能达到SAL1/1000的水平，但要提高1000倍达到百万分之一的水平，大家应该是没有把握的！除非产品本身就是一个强氧化剂或是高效广谱的消毒剂说不定可以达到这个保证水平。
    5、从无菌药品GMP指南中来看，没有任何一个地方有说大容量产品灌装前，”瓶子不需要灭菌“这一提法，只有瓶子是现吹塑出来并立即灌装的情况下才不需要灭菌如滴眼剂、软袋输液的连续吹灌封技术，这一点相信大家是明确了的！因为塑料颗粒经过高温净化处理成瓶子，温度达不到就成型不了，这个微生物概率事件是可控的，达到百万分之一的超微限标准是可以的！指南全书中有要求瓶子灭菌的章节，但章节里也并没有强调是非最终灭菌药品的要求，是以无菌药品为通则介绍的，仅在大容量指南下没有提到瓶子需要灭菌，只提到了瓶子需要清洗的重要性，就解读为大容量注射剂瓶子不需要灭菌就有点主观了！
    6、以上只是我个人意见，也属于个人的解读！但没有做过大容量注射剂，我也不能肯定瓶子不需要灭菌就是错的，也有可能是犯了左倾教条主义，还是要以实践为准吧，想请论坛里有哪位从事过或正在从事玻璃瓶灌装大输液的朋友指教一下，多谢！

小小虫

要在整体工艺中考量包材是否灭菌的问题。制剂与微生物的关系、药包材的初始微生物符合、工艺步骤对微生物的影响以及对应时间，等等吧。    对于第3部分的估算，觉得欠妥。

wsx

无菌工艺需要灭，反之不需要。

山顶洞人

这个深度思考的很有必要，我倾向于要。
从风险角度来说，楼主已经分析的很好了，基于此，我认为必须要

山顶洞人

@王兴来 挺不错的帖子，

言午

现在还在讨论灭不灭菌就有点浅了，最终灭菌的注射剂现在瓶清洗完成后都要求除热原了

言午

不仅仅是瓶，胶塞也是要求灭菌，甚至有要求铝盖湿热灭菌的~~

火蝶

法规规定要做的必须做  没规定要做的可以不做   规定不能做的就不能做   没规定不能做的就可以做

北重楼

大容量注射剂不需要，如果啥都按非最终灭菌无菌产品工艺，建议楼主可以对一些生物负荷考察一下就明白的

王兴来

山顶洞人 发表于 2021-7-8 14:18
@王兴来 挺不错的帖子，

收到

classicboy

山顶洞人 发表于 2021-7-8 14:18
这个深度思考的很有必要，我倾向于要。
从风险角度来说，楼主已经分析的很好了，基于此，我认为必须要

那我举一个现实的例子。

见过一家老牌外企，专门做最终灭菌的大容量注射剂。不过他们用的是250ml、500ml玻璃瓶。

在灌装前只对瓶子进行清洗，但不灭菌。做了近40年了，通过国内国外历次检查，没有问题。

乘风破浪日

楼主分析的很有深度，之得思考！

山顶洞人

classicboy 发表于 2021-7-8 20:24
那我举一个现实的例子。

见过一家老牌外企，专门做最终灭菌的大容量注射剂。不过他们用的是250ml、500 ...

这并不代表一成不变。
经验、数据是重要的依据，但未必能够满足发展的需要。
这个举例不当。

同样的例子是，国内制药业早期的时候，在GMP出来之前的几十年里，大家感觉也没问题。

geneczj

     昨天咨询了一下大容量、小容量最终灭菌的无菌药品生产企业、设备制造商和专家：最终灭菌制剂的瓶子在理论上是不用灭菌的，生产中需要监控微生物负荷，水洗的需要控制瓶子的含水量，但在大部分企业中还是有隧道烘箱干燥灭菌一下。和大容量注射剂设备制造商反应的情况一致：的确也有部分企业在生产大容量注射剂时没有采购隧道烘箱。查了2003年出版的GMP验证指南中的大容量、小容量注射剂的瓶子标注有干燥灭菌的工艺要求，也咨询了部分资深GMP专家，大容量注射剂瓶子有人主张灭菌，也有人主张不灭菌，看来特别是大容量注射剂的工艺选择方面企业自主性较强啊！也没有一个统一的标准，有钱你就选择瓶子灭菌，没钱就不用了。。。。。。。我也不知道怎么设计工艺了。。。。。。还是一头雾水，如果选择不灭菌项目建成后万一批不下来麻烦可就大了。。。。。硬着头皮不灭菌？

classicboy

山顶洞人 发表于 2021-7-9 09:29
这并不代表一成不变。
经验、数据是重要的依据，但未必能够满足发展的需要。
这个举例不当。

40多年的经验和数据也说明，存在即是合理的。

当然想提高水平，那是另一说。

山顶洞人

classicboy 发表于 2021-7-9 11:29
40多年的经验和数据也说明，存在即是合理的。

当然想提高水平，那是另一说。

没错。但是用户需求也会变，另外，也可能是检测水平一直没发现罢了

山顶洞人

geneczj 发表于 2021-7-9 09:49
昨天咨询了一下大容量、小容量最终灭菌的无菌药品生产企业、设备制造商和专家：最终灭菌制剂的瓶子在 ...

稳妥起见，万一未来有要求了呢？对吧？
新产线，还是超前一点好

寒江谷雨

新项目上高标准没错

小金库

非常给力的资料,多谢分享