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2021.07.03 (一)前言 我快坚持不下去了,因为还有很多事情要去做,然后每天找文献、看文献,还是比较耗费时间的,尤其是在找不到的情况下。 可能你会问我,为什么不能直接分享你的经验呢?因为,有时候技术就是一层纸,一不小心就泄密了,然后我就得卷铺盖滚蛋了,所以,只能借助文献来表达一些东西。 (二)正文 几天要分享的内容是制粒过程中参数的影响,包括:1)喷液速度的影响;2)加液方式的影响,是以喷雾还是以倒入的方式加入;3)填充剂和HPMC内外加的影响;4)润湿剂纯化水和5%的HPMC E5溶液的影响 1、处方信息: 今天的模型药物是扑热息痛(对乙酰氨基酚,APAP),然后处方信息图1:
2、工艺变量如图2
3、通用工艺信息: 湿法制粒设备为VG-25,搅拌速度为300rpm,切刀速度为3000rpm;需要雾化的处方雾化压力为1bar。终点判断:使用传统的雪球技术,人工确定制粒终点。 干燥温度为38~45℃,干整粒筛网为1.18mm。 压片时:片重为200mg,8mm浅凹冲,硬度为5~20KN。 4、粉体结果(图3)
首先需要说明一下,文章中是觉得F1~F8没啥差异,因为他们是卖辅料的,立场就不可能很客观。所以,我们需要细细拆分一下。 由于文章中采用的是雪球技术,人工确定制粒终点,所以导致了F1和F4的加液量比F2和F4多,从而粒径分布范围更宽。对于F2和F3而言,两者加液量相同,不同的是加液速率不一样,F3为50g/min,F2为20g/min,即加液速度F3比F2相对快一些,从粒径分布的结果来看,颗粒是增大的。然后F1和F2的加液量接近,F4加液速度为200g/min,F1为100g/min,F4的粒径分布更大一些。从这两组数据来看,加液速度快,粒径分布大,即颗粒大,符合一般认知规律。 F3和F5相比,加液速率相当,加液量相差不是特别大,可以看做是平行实验。F5是倒入的,F3是通过喷雾加入的,所以F5的粒径分布范围更宽,即使用喷枪雾化后,液滴更均匀一些。那么这里会存在一个问题,小试设备的时候,喷枪雾化效果比较好,所以粒径分布更集中;放大以后,雾化效果比较差,因此粒径分布往大颗粒和细粉走。 F1和F6相比,润湿剂不同。F1是纯化水,F6是5%HPMC E5溶液。从粒径分布来看,采用HPMC E5做润湿剂的F6,粒径分布更集中。 F7和F8因为外加了辅料,所以粒径分布就不好评判,所以不再分析。 另外,我为什么只关注粒径分布呢?因为粒径分布是湿法制粒后的直接结果。堆密度、卡尔指数、Sotax多多少少都会开粒径的影响。 5、可压性 图4
结果: 1)在一般情况下,F1、F2、F3和F4具有类似的硬度值。喷雾速率似乎不是影响药片硬度的主要因素 2)批次F5的药片(倒入的方式)具有最低的硬度。 3)结果表明,无论使用的造粒液是水或是粘合剂溶液,药片的力学特性均相似(F1和F6)。经聚合物/填料颗粒内或外添加而制取的药片比较,表明当所有成分颗粒内加入时,药片具有较低的硬度和厚度。 6、溶出结果(图5)
由于原图不是很清楚,有些地方处方能够很明确快慢,有些曲线重叠在一起,不好判断是哪个处方。 首先,最快的是F4。然后我们再回到前面粉体的图,可以看到F4的粒径分布是最大的,所以呢,我们有个模糊的感觉,粒径分布大,可能会溶出快。 其次,。F8表明当善达和HPMC为内加和外加时,释放速率略有下降。 最后,所有的处方和F1相比,f2值都大于50。这个的意义在于,在做申报资料的时候,可以做出比较好的范围,同时也给生产留下了一个比较大的空间。 (三)小结 这里面没有对比湿法制粒和压片参数对溶出的影响,我想说的是,他们符合一般湿法制粒和压片的规律。 湿法制粒时,搅拌强度越大,制粒时间越长,溶出越慢;压片硬度越大,溶出越慢。
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