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本帖最后由 孙艳红 于 2021-7-4 02:15 编辑
【作者简介】2 谢沐风：国内知名溶出度专家，长年致力于国产仿制药的品质提升。 2 望开鹏：制剂国际化研发新兵，热衷于医药制剂国际化的跟踪与传播。
请在阅读本篇时，先：▼
2、（花费5分钟阅读）课堂 | 你如何理解BE与药学研究的内在联系吗？（上）（下）【沈阳药科大学亦弘商学院-微信公众号 2016-11-02和2016-11-03；请在电脑上登录“搜狗+微信”后自行查阅】
【望开鹏导语】▼12月上旬，我们与谢沐风老师就目前仿制药一致性评价中的技术热点——溶出度促进仿制制剂开发以及与BE的关系等，以问答形式撰写了“预热阅读-1”。文章发表后引起强烈反响，很多同仁来电来函畅谈感受，其中既有对谢老师的褒奖与肯定，也有部分质疑声、“谢老师非制剂专业，怎会如此懂研发；没有实战经验、想必都是纸上谈兵吧；他有没有成功指导过企业1次性通过BE试验的案例？”。我们如实将这些反馈给了谢老师。
老师笑道：本人确实从来没有“压过片子、灌过胶囊”，但“美食家就一定要会烹饪”吗？我们还是来撷取几个案例，真刀真枪地“沙盘演示”一番，让众人切身体会到溶出度试验的“洗练之美”吧！
于是，翻阅各大专业网站和微信公众号（公开案例确实较少），终于找到数个，使得我们再次与谢老师有了“亲密接触”，依然是精彩不容错过。
《案例-1（摘自预热阅读文章-2）》
【谢老师解读】▼该案例研发人员遵循美国药典方法（0.5%SLS）剖析原研制剂溶出曲线，从水介质10min和6.8介质20min就已85%以上的结果便可洞悉：试验条件没有区分力，以该参比制剂溶出行为指导仿制制剂研发必将浅尝辄止，BE试验失败情理之中。
针对此类BCS II和IV类普通制剂，本人多年前就曾撰文指出： 1. 无需考虑渗透性，由此BCS IV类等同于II类，均属难溶性药物（本篇仅讨论普通制剂）。
2. 在桨板法/50rpm或转篮法/100转、不加表面活性剂情形下剖析参比制剂溶出曲线，如在任何介质中120min均达不到85%（《日本指导原则》规定360min，但可调整至2小时），则需放宽试验条件（否则保持现有条件），但该放宽（加入表面活性剂或加大转速）不应照搬照抄欧美公开的或进口药品的质量标准（因为很多都是“烟雾弹”），更不能以漏槽条件去推断表面活性剂加入浓度，而是应以45~120min达到85%溶出量为“目标位”尝试摸索（加入浓度从0.01%起始以1-2-5级别递增；或是以既有质量标准中的浓度为起点、逐级降低），且以批内-批间精密度符合规定为另一评判指标来确立这条（或数条）溶出曲线；同时，曲线应呈平滑、缓慢上升趋势，不应有突跃和拐点。
本案例研究结果就是作者最终幡然醒悟的0.1%SLS：难溶性药物必定研究原料药粒度分布，以吻合上0.1%SLS测得的参比制剂溶出曲线为目标的粒径就是我们期待结果，但该研究绝对无需采用人体试验来验证！
3. 参比制剂所具备的此种形状溶出曲线就是： (1)体内外相关性(IVIVC)曲线； (2)有区分力的曲线； (3)力促仿制制剂生物等效性(BE)试验1次性成功的曲线； (4)也是此类原研药必定存在的“那根筋”； (5)还是……
这条“机密曲线”是日本国家药检所1993年成立溶出度研究小组的“学术结晶”，并经数年实践得以验证的“科研成果”，故该机构在1998年引领全国开展《药品品质再评价工程》时，就仅采用溶出度试验评价手段了。本人2003年8月前去进修时，他们已是应用得炉火纯青。
我们可通过查询日本药审中心(PMDA)网站上任何1个《仿制药研发申报资料概述（简称日本IF文件）》找到该技术要点被贯彻实施的印证。本人回国13年，接触了几百个品种的原研制剂多条特征溶出曲线剖析工作，均验证了日本专家的论断。 令人深感遗憾的是，该案例研发人员却耽溺于—— 1. 理念：唯美国马首是瞻，按美国公开的实验条件将仿制制剂溶出行为做到与原研制剂一致后就信以为真地开展预BE试验了。结果惨遭失败；且作者还使用“屡见不鲜”一词，可见被蒙蔽的次数还真不少！其实，本人多年前就已明确告知该位同仁“溶出度试验的要义与奥妙”，可对方不愿接受，还以此案例来否定溶出度试验的“作用强度”。
2. 推荐：放下“多条溶出曲线均需与原研制剂一致”的执念，先小做1个BE预实验也许是更好的选择。在下认为：在有N条溶出曲线与原研药不一致的前提下去开展人体试验（这也说明制剂研发人员的水平仍有待提升），就是“赌博行为”，因为目前国内（预）BE实验费用高企、周期漫长，所以该建议并不现实（莫非都去印度做？让印度人赚得盆满钵满？），请各家制剂研发人员和研发总监自行斟酌决断。
3. 观点：建立有预测力（与BE相关）的溶出度方法，除了使其溶出介质与生理条件更加接近之外，只有通过获得BE试验结果之后反推与体外溶出结果的关联性，才能验证和改进。这种漠视日本专家研究成果，非要“以身试法”，非要事必躬亲开展人体试验去筛选处方、或是去验证某种理论（如IVIVC、从而排除掉自认为不重要的溶出曲线）的学术观点，不客气地讲、是一种不负责任的专业导向。
日本学者早在20年多前就已找到并确立每一类口服固体制剂体内外相关性的、规律性的溶出曲线，并制订了详尽的《如何测得原研制剂多条特征溶出曲线指导原则》。本人2009年伊始、将编撰完成的10万多字译稿置于丁香园“溶出度研究专栏”内供大家借鉴，只可惜先前行业不重视药剂（因为BE试验没有失败的潜规则导致无人研究溶出！），现在又不愿撷取日方早已成熟的、直截了当的、单刀直入的方法与技巧，真是令在下唏嘘不已、扼腕叹息~
《案例-2》
在延伸阅读-2一文中有一类似案例，如下：
【谢老师解读】▼★研究单位-1 看来国内“被烟雾弹迷惑、深受其害”的同仁还真不少：依然是盲目迷信美国FDA公开的《溶出曲线数据库》中试验条件【桨板法、75转，6.8介质（该介质还是溶解度最大的介质，即是最无区分力的介质）】。反观日本：任意翻阅截止目前批准的该品种（阿托伐他汀钙片）20多家仿制药IF文件，均有50rpm条件下、比较至少4个介质、溶出行为均一致的研究内容。
★研究单位-2 该企业明显在处方上投机取巧（加入过量吐温），这种做法在国内司空见惯。但这些均可通过“有区分力的溶出度试验条件予以甄别”。恕本人臆断：该企业自欺欺人、找了个没区分力的溶出度试验条件比较一致后就贸然去做预BE实验，失败是自食其果。
所以，以上情形均非本人所述的“90%”范畴【任何产品，做好溶出（在有区分力的试验条件下）便可保证BE试验至少90%成功率】，因为在没有区分力的条件下开展的溶出比较没有任何意义，只能将研发引入歧途，浪费企业资金与公司时间。
为此，借此文大声疾呼：研发工作比拼的是智慧与思考，绝非使蛮劲儿和轴劲儿，更不是钱财和人数；同时，工作中切忌闷头盲干、闭门造车，一定要抽出时间阅读大量相关文献与资料、拓展专业视角，做到“磨刀不误砍柴工”。 根据以上案例，恕在下顾盼自雄：倘若这些研发人员能够提前看到本人撰写的“烟雾弹文章”和“有区分力的溶出曲线”，就会恍然大悟的，随后厘清思路，多快好省地1次性完成BE试验；公司老总也就无需捶胸顿足、追悔莫及了。
《案例-3》
在延伸阅读-3一文中提到、巴西卫生监督机构从上万例BE实验样本中随机抽取500个进行统计，结果BCSI和III药物1次性BE成功率均超过90%（符合谢老师观点），但BCSII药物仅为65%（明显不符合）。
【谢老师解读】▼其实，BCSI和III类普通制剂是完全可豁免BE试验的品种，不知为何巴西同仁（包括研发人员和药监局技术审评人员）如此劳民伤财、大动干戈？寄望在我国最好不要发生、呵呵~~
对于BCSII类，恕本人“以小人之心妄加猜测”：巴西研发人员一定是参照美国公开的溶出度试验条件才得到如此令人沮丧的结果；若是参照日本IF文件中有区分力的试验条件【PMDA极为重视溶出，企业根本不敢糊弄】，相信此类药物也能轻松达到90%以上（BCS IV类药物同理）。
希望借助此文再次劝慰和提醒研发人员：不要恐惧BE试验（那是个“纸老虎”、呵呵~~），只要把握住如上所述的原研制剂N条关键性溶出曲线，随后潜心研究仿制制剂处方与工艺（难度很大、尤放大后的工业药剂学，本行业的高科技就在于此），做到溶出行为一致后再去做BE试验，便可高枕无忧、静候成功的喜报了！
未完待续，更多案例详解，请关注【终极解密（下）】！
【声明】本文仅代表个人专业观点，不代表所在单位与官方观点，旨在为众人研发献计献策。 【延伸阅读】▼1、【经世致用VS 过度理论化】谢沐风：对「体外不一致、体内一致」案例的解读 （Insight数据库-微信公众号 2016-12-20；请在电脑上登录“搜狗+微信”后自行查阅）
2、【大师助力】仿制药及一致性评价处方前研究，剂型特点与相应的处方工艺研究重点解析（研如玉-微信公众号 2016-12-18；请在电脑上登录“搜狗+微信”后自行查阅）
3、 【大数据显示】溶出和BE已出定论，以后别争了！！！！（研如玉-微信公众号 2016-12-12；请在电脑上登录“搜狗+微信”后自行查阅）
5、谢沐风谈溶出促使BE试验成功的典型案例（同写意-微信公众号 2016-06-22；请在电脑上登录“搜狗+微信”后自行查阅）
9、声援谢沐风的90%（智普飞扬-微信公众号 2015-09-17；请在电脑上登录“搜狗+微信”后自行查阅）
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发表于 2021-7-4 07:00:00
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