我的药学笔记21——手把手教你做HPMC骨架片（处方篇6）

书立and立书 · 发表于 2021-6-30 22:50:13

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本帖最后由书立and立书于 2021-6-30 09:54 编辑

2021.06.29 天晴：只晴不热

（一）前言

前面几天讲了处方中可溶性辅料、不溶性辅料对溶出的影响，但是我们在调研处方的时候，发现处方中除了HPMC这种骨架材料外，还有其他高分子材料，今天我们就来分析一下，这些高分子材料的作用。

（二）正文

1、HPMC+HPMC

在处方中，可能是两种不同的HPMC型号进行组合的。有一种观点认为，低黏度的HPMC来控制释放，高黏度的HPMC来控制凝胶强度，减少食物效应造成的突释。

比如已硝苯地平为模型药物，其中一个处方中只添加HPMC K100LV（HPMC 基质-K100

按照USP的溶出方法，对比了100rpm和150rpm转速下，溶出差异较大。处方中使用HPMC E15LV+HPMC K15M(HPMC 共混），在不同的转速下，两者溶出没有差异。文中使用不溶的转速来模拟食物效应，以此来说明处方中添加高黏度的HPMC可以提高处方的稳健性。具体溶出结果见图1：

2、HPMC+阴离子聚合物

（包括：羧甲基纤维素钠（Na-CMC）、海藻酸钠、丙烯酸聚合物或卡波姆（Carbopol 934，940，974P NF）、肠溶聚合物如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP）、甲基丙烯酸共聚物（Eudragit L 100，L 30D 55，S和FS 30D）、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、黄原胶等。

不同化学性质或粘度的聚合物的结合应用得到了广泛的研究，可用于达到并优化药物从亲水骨架的缓释。在这种系统中，HPMC一般被用作主要的聚合物，但是其功能可通过各种其他聚合物得到加强；例如，将HPMC与离子型或非离子型聚合物结合应用以调节药物释放。

Baveja等提出HPMC与Na CMC结合应用以实现盐酸普萘洛尔、酒石酸美托洛尔和盐酸烯丙洛尔等药物的零级释放。过去的假设是聚合物的粘度协同提高，使得溶蚀发生的速率与玻璃态-橡胶态界面的运动速率相等。但是后来证实，调节药物释放曲线不仅仅依赖于粘度的提高，阴离子聚合物与阳离子药物之间的复合物形成也起到重要的作用。

也有人建议将HPMC与海藻酸钠结合应用以获得与pH无关的碱性药物释放曲线。当骨架暴露于酸性环境时，HPMC（pH非依赖性聚合物）水化形成药片表面的凝胶层，而海藻酸钠仍保持不溶，作为药物扩散的屏障。当药片从胃进入肠道时，随着pH的升高，骨架内的海藻酸钠开始膨胀和水化，参与形成药物扩散的总屏障以及骨架溶蚀。有人认为这个系统的药物释放仍然与pH无关。

卡波姆（Carbopol）用于配制骨架的一种阴离子聚合物，但是有报道称其性能随释放时的波动而变化。因为卡波姆(Carbopol 940 and 974P NF)和HPMC之间形成较强的氢键，所以将卡波姆与HPMC结合应用可产生骨架粘度的协同提高。两种聚合物之间这种较强的交联作用产生更稳固的结构，药物扩散可通过这种结构进行。与单独的HPMC骨架相比，这种相互作用的净结果是增加药品释放曲线的一致性。

对于开发不受pH影响的弱碱性药物释放曲线来说，在HPMC骨架中引入阴离子聚合物，尤其是肠溶性聚合物，是引人关注的。当这些药物与HPMC单独配制时，由于药物的可溶性呈pH依赖性，所以药物释放曲线也为pH依赖性：在酸性pH时高释放，在碱性pH时低释放。

在骨架中引入阴离子聚合物可通过降低微环境的pH来影响碱性介质中的药物释放，也能通过形成不溶性团块作为药物扩散屏障来延迟酸性介质中的药物释放。这两种相反的作用结合起来，即能产生与不受pH影响的药物释放。此外，由于这些肠溶性聚合物具有相对较高的分子量，所以在骨架凝胶层内的停留时间较长，可能有助于它们的pH调节效应较柠檬酸等“小分子量”酸性物质持续更长时间。除了对微环境pH的控制外，阴离子聚合物还可能改变骨架的胶凝强度和溶蚀速率，从而改变药物的释放速率。

已有报道将PVAP与HPMC结合用于配制盐酸维拉帕米的骨架。在根据美国药典第28版（方法1）将配方先在人工胃液（0-1小时）后在小肠液（2-8小时）中进行溶出时，在多聚物组成中的药物释放比单一HPMC聚合物骨架更慢（图3）。由于PVAP可溶于人工肠液，预计其可作为可溶性填充剂，产生更快的药物释放速率。有人提出药物释放速率减慢可归因于PVAP与HPMC之间的协同作用，这种协同作用导致较强凝胶层的形成，因此造成较慢的扩散和溶蚀速率。

图3 盐酸维拉帕米的药物释放曲线（骨架含48%药物、20% 美多秀K100 LV或20% K100 LV CR + 8%PVAP的混合物，适量的填充剂及各0.5% w/w的润滑剂与助流剂。用美国药典溶出度测定第2法进行溶出度试验，浆速为50rpm，用900 mL不含酶的人工胃液（0-1小时）和小肠液（2-8小时）。

见图2

3、HPMC与非离子型聚合物结合应用

在HPMC中加入非离子型聚合物可减慢溶出速率；例如：有报道在HPMC骨架中加入HPC能进一步减慢药物释放。这种减慢被归因于所形成的骨架凝胶层较强，降低了凝胶层的扩散和溶蚀速率44。另一种令人关注的与HPMC混合的非离子型聚合物是PEO。PEO具有多个级别的分子量，从100000到7000000道尔顿，是亲水聚合物中水化最快的水溶性聚合物。当要求初始药物释放较慢时，或需要改变药物释放机制时，在HPMC骨架中加入PEO可能会有利。

4、HPMC与不溶性聚合物结合应用

与HPMC骨架配制的高水溶性药物可能具有初始突释效应的特征。在HPMC中加入非水溶性聚合物可避免这个问题，因为非水溶性聚合物能减慢水分渗入骨架中，降低药物扩散，减慢初始释放。

可加入HPMC骨架的非水溶性聚合物包括：乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物聚醋酸乙烯酯。

图4盐酸文拉法辛从骨架（含12.5%药物、30% methocel K15M CR、56.5%填充剂及各0.5% w/w的润滑剂与助流剂）的释放。药物与一部分填充剂在加入骨架前用乙基纤维素Surelease E-7-19040）的水分散体一起制成颗粒。然后用苏丽丝包衣，增重4% w/w。用美国药典溶出度测定第2法进行溶出度研究，浆速为100 rpm，介质为900 mL纯水。

见图3

5、HPMC+蜡质材料

对HPMC与非水溶性脂肪酸、酒精或蜡的结合应用也有研究，并取得了不同程度的成功59-61。低用量（≤7.5% w/w）的低熔点亲脂性物质与HPMC混合可以得到二甲双胍（一种高水溶性活性药物）的缓释，提示这种骨架混合物在某些特定情况下应用的可能性59-61。但是，HPMC与高用量亲脂性物质的结合应用产生了不同的结果。有一位研究者提出20% w/w或更高浓度能调节药物释放曲线，但其他来源的结果显示这种系统不能提供缓释。

（三）小结

HPMC亲水骨架系统已被广泛研究，市场上有许多成功的产品应用这种适应性强的缓释技术。不同化学性质和粘度的HPMC可结合应用以调节药物释放，有时还可产生更稳健的配方。HPMC骨架提供了一个平台，与其他聚合物混合，为配方设计师达到所需要的药物释放提供了灵活性。离子型、非离子型与不溶性聚合物已被成功的应用于HPMC骨架中以调节各种药物的释放。加入离子型聚合物不但改变了药物释放，而且能实现凝胶层的微环境pH控制，后者能提高药物的可溶性或稳定性。

（四）后语

今天的笔记是一篇综述的原文，因为里面的【能量密度】很高，所以，我就没有去摘录了。附件奉上原文，欢迎下载