[转载]国际GMP认证与PIC/S简介

毒手药王邓智先

[转载]国际GMP认证与PIC/S简介


提要：　中国药品制剂出口的瓶颈在于国际认证，药品制剂要想进入国际主流市场，首先要过认证关。本文简要地介绍了国际认证组织之一的国际医药品检查协约计划（PIC/S）及其GMP认证覆盖的国家，介绍PIC/S-GMP，和进行GMP认证之前的《制药工厂基本资料编写指南（Site Master File）》。并通过介绍台湾如何普及PIC/S-GMP认证，以为我国制药企业提升GMP水平与国际出轨提供借鉴。
PIC/S简介：
国际药品监查合作计划（The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, 简称PIC/S ）成立于1995年11月，为世界上唯一的由各国GMP检查权责机关组成的国际合作组织，成立的宗旨为了消除药品贸易中的障碍，提高药品获取许可的一致性，确保药品质量，促进国际GMP法规标准之协和及GMP检查质量的一致化。
PIC/S现有33个会员分属32个国家，如澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、捷克、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、列支敦士登、马来西亚、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、新加坡、斯洛伐克、西班牙、瑞典、瑞士和英国等等。该组织在全球享有较高声誉，其内部检查官均来自各成员国的相关专业权威人士，同时身兼参与的官方（监管机构）的代表。组织内会员国拥有一致的GMP规范与检查系统，且相互承认检查結果，该组织颁发的GMP证书在PIC/S组织成员国之间相互认可，通过某一成员国的PIC/S-GMP认证也就意味着跨进了32个国家的第一道门槛，所以，是进入国际市场的快捷通道之一。
PIC/S前身则为创立于1970年的「Pharmaceutical Inspection Convention，简称PIC」，PIC的组织章程不同于PIC/S，PIC为一个以国家为会员单位共同签署成立的正式国际组织，该组织直运作到1995年欧盟成立时，PIC受限于欧盟体制而无法与其它想加入的国家签署协议，因而衍生出另一个非正式、更有弹性的国际合作组织——PIC/S。如今PIC与PICS并行运作（合称PIC/S），持续致力于促进GMP的国际合作及标准一致化。
PIC/S工作机制和工作宗旨：
　　PIC/S的工作宗旨是“引导药品领域统一GMP标准和检查员体系的建立、执行和维持”。这将通过建立和促进GMP标准和指南文件的统一，组织药品监管人员特别是GMP检查员的培训，进行检查员队伍资质的评价或再评价，以及促进药品监管当局和国际组织间相互合作和信息交流等一系列措施来实现。通过PIC/S的运行，可方便成员间的联系，增强相互间信任，加强在GMP和相关领域的信息和经验交流，协调GMP检查员和相关专家的培训，促进GMP的发展及双边互认协议签订，对于PIC/S成员，要求其药品监管机构能够采用与PIC/S要求同等的GMP检查体系，其要求和程序能够保证GMP检查体系的执行以及相互间的合作，每一个成员国的检查系统要以PIC/S联合评价项目或同等的项目为基础进行再评价。
    PIC/S工作机构与运作：
　　PIC/S委员会、执行委员会和秘书处共同确保其工作宗旨和计划的制订、开展和实施。由成员代表组成的永久性委员会每年至少召开两次会议，修改PIC/S规章，决定新成员的加入，以及提出建立适用于不同类型产品生产和质量管理（GMP）的新指南，如血液制品、生物制品等。委员会还负责对PIC/S现行的GMP标准进行修改、更新和完善，交流GMP检查信息和经验，提高GMP检查质量和检查员工作能力。通过GMP标准的研讨和联合检查促进成员间的交流，促进与非成员国的合作等。国际组织的代表可被邀请作为观察员列席委员会会议，委员会也可以邀请申请加入该组织的国家的检查员作为观察员参加会议。执行委员会负责委员会的日常工作，必要时也可在委员会间歇期召开会议，执行和监督委员会的决定、计划和建议。秘书处协调和操作各项活动，为有关方面提供服务，如给工作组、专家提供技术等方面的支持，起草、修订和保存有关文件、建议和备忘录等。
    PIC/S—GMP简介：
　　PIC/S—GMP最新版本是2006年1月修订的PE009-3，此前进行过5次修订。PIC/S的GMP只对整个药品生产质量管理过程作一般性规定，对于一些特定领域的生产活动，由单独的指南作详细指导。PIC/S最新版本的GMP共有9个章节和18个附件，附件是根据欧盟GMP要求而设立的，而PIC/S本身尚未采用。在框架上，PIC/S的GMP与我国GMP较为接近，其关于“委托生产与检验”章节是我国GMP未涉及的。而我国GMP中的物料、卫生和验证这三部分在PIC/S的GMP中没有单独的章节，而是融入PIC/S的GMP其他各章节中。PIC/S的GMP中质量管理一章首先阐明质量保证、GMP和质量控制的内在关系，从而强调它们的联系以及在药品生产和控制上的重要性，强调产品质量追溯，包括对质量管理程序稳定性和药品质量（包括ADR）等发展趋势的评审以及纠错、预防措施效果的追溯等，系统性较强。而我国GMP有关质量管理章节中，只是孤立地对质量管理机构及其职责等进行了规定，质量管理部门职责强调“对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告”，整个质量体系的整体性、持续性改进能力显得较为薄弱。
PIC/S-GMP中文文本见附件1。
    PIC/S年度研讨会介绍：
PIC/S的年度研讨会也很值得介绍一番，PIC/S每年在成员国中召开“PIC/S年度研讨会”，确定主题，邀请各成员国的GMP检查员和制药企业、药监管理部门人员参加。如2007年在新加坡召开的《2007年PIC/S年度研讨会》及《PIC/S - ISPE Workshops》。研讨会主题分别为《固型制剂制造工厂之GMP检查》及《品质风险管理之系统性应用》。会后汇整讨论结果向上呈报PIC/S委员会，并视需要成立PIC/S工作小组，负责研修PIC/S GMP规范文件与检查质量系统等，以期达到一致化的GMP法规标准与检查质量。
通过参加会议可以了解检查固型制剂GMP药厂的最新标准与管理概念，了解质量风险管理于产业与政府的执行现况与应用案例，有助于药品GMP检查质量的提升。并通过各国代表之间的互动，交流各国GMP管理上的经验。
举例在新加坡召开的为期四天的2007PIC/S年度研讨会的主题为《固型制剂制造工厂之GMP检查（The Inspection of Manufacturers of Solid Dosage Forms）》。其研讨会议议程如下：
2007 PIC/S Seminar：
主题：固型制剂制造工厂之GMP检查（The Inspection of Manufacturers of Solid Dosage Forms）。
单元一：管理现况与挑战：
讲题1：ICHQ9对固型制剂GMP检查之冲击；
讲题2：固型制剂GMP检查之挑战与议题；
讲题3：GMP检查与产品审查之互动接口；
讲题4：制程分析技术（PAT）之GMP观点。
单元二：固型制剂制药技术最新发展：
讲题5：固型制剂药品研发与制造技术最新发展；
讲题6：运用PAT与制程了解持续改善产品质量。
单元三：生产及质量管理：
讲题7：原物料管制；
讲题8：制程管制及包装管制；
讲题9：非专用生产设备之清洁确效。
单元四：个案讨论（Workshops）：
Workshop 1：固型制剂GMP查核缺失分级；
Workshop 2：固型制剂生产管理。
单元五：未来展望：
固型制剂开发与制造之先进技术介绍。
PIC/S - ISPE Workshops：
主题：质量风险管理之系统性应用（Systems Approach to Quality Risk Management）
单元一：风险管理方法之应用：
讲题1：Revised API Baseline® Guide介绍；
讲题2：AstraZeneaca药厂风险评估应用案例分享；
讲题3：ICHQ9原则于交叉污染健康限量基准设定（the ISPE RiskMapp Baseline® Guide）之应用；
讲题4：应用风险评估减少厂房设施成本。
另组织进行了个案讨论和小组讨论如：“高风险成分、非专用设备制造”个案分享；生产系统风险管理个案分享；口服固型制剂厂房清净度分级之风险管理应用；口服液制剂药厂，水质监控异常之原因探讨。
此外，PIC/S也开始与国际制药团体有更多的互动，2007年更首次与国际制药工程协会（International Society for Pharmaceutical Engineering，简称ISPE）举办联合研讨会（PIC/S - ISPE Workshops），主题为“质量风险管理之系统性应用”。
该次PIC/S研讨会共有来自45个国家、将近130人参与。许多非PIC/S会员之各国GMP检查单位均派员参加，包括：美国、以色列、纽西兰、乔治亚、泰国、菲律宾、印度尼西亚、日本、南韩、文莱、中国大陆、缅甸、塞浦路斯与台湾等。另外，WHO及EMEA亦有派员参加。PIC/S制药工业团体ISPE联合举办研讨会，共有将近226人参与，其中65人为来自34个国家的GMP检查员。
PIC/S成员国通过派员参加上述研讨会，携回检查固型制剂GMP药厂的最新标准与管理概念，了解质量风险管理于产业与政府的执行现况与应用案例，供本国未来管理规划的参考，且有助于药品GMP检查质量的增进与维持。过程中与他国GMP检查员与代表互动，交流各国GMP管理上的经验，所建立的人脉网络，更能创造许多会后交流与互动的机会。
有一份“2007年PIC/S年度研讨会”会议内容重点摘要（作者陈映桦），其中有许多GMP新要求细节的介绍，不忍割爱，附后供同行参考（见附件2）。
PIC/S的《制药工厂基本资料编写指南》：
与美国FDA针对药品进行GMP认证不同的是，PIC/S 与我国一样，实行工厂GMP认证，并为此颁布了《Guidelines for drafting a Site Master File (SMF)》（制药工厂基本资料编写指南），简称《Site Master File》。在药厂申请GMP认证之前，必须按照指南的要求编写药厂的情况介绍。并接受检查员检查时，该文件必须提供中英文两种文字，供检查员自己审阅，同时，也构成了企业生产质量管理人员与PIC/S检查员之间沟通的基础。本文提供《Site Master File》的中文文本见附件3。
PIC/S与台湾制药业：
了解一下台湾制药行业如何重视PIC/S-GMP认证，或许对我国药企可提供极好的借鉴。
台湾早在1998年5月就申请加入PIC/S，2000年成为入会观察员。2007年7月台湾為提升制药行业的品质，由行政院卫生署药品检验局会同台湾区制药工业同业公会，在台湾制药界颁布实施、推进执行了《国际标准查厂规范》，要求台境内的168家药厂在2010年底完成硬件设施的改造，以符合新的标准，并预计每家药厂的投资金额将达到上亿元。
台湾区制药工业同业公会公布的《国际标准查厂规范》内容参照PIC/S-GMP标准制定，要求药厂新建的厂房都必须符合PIC/S的标准，现有的厂房也必须在两年内改建完成。由此，在2007年下半年引发了台湾药厂大规模地翻修厂房。因为根据PIC/S的标准，药厂对于具有高致敏性的抗生素（如头孢菌素等）、特殊类固醇、激素类、细胞毒类药品（含抗癌药品）、高生理活性的药品等，必须设有独立的厂房，以防止交叉污染。因此，台湾各药厂纷纷投资新建厂房，如生达药品为了达到PIC/S标准，以顺利将药品销往欧盟市场，自2006年起即投资新台币8亿元以上兴建符合标准的新厂房。
并且，为了帮助台湾制药行业拓展国际市场，台湾行政院卫生署近年来还不断积极争取申请加入PIC/S。
2003年台湾顺天堂药厂已作为首家药厂通过澳洲TGA认证，并连续通过两年一次的复查。
由行政院卫生署決定推动《国际标准查厂规范》这一事件本身，反映了台湾政府顺应国际间对于药品品质的要求的不断提高的潮流，希望藉此提升台湾制药企业的药品品质，以顺利將台湾的药品销往欧盟及其他国际市场的决心，推动台湾制药产业加速与国际接轨及建造国际品牌的决心与行动。同时，受制于台湾原料药市场的狭小，台湾制药界也被经济利益驱动着，强烈希望借助GMP规范与国际PIC/S接轨，实现与先进国家的相互认证，早日进入市场容量巨大的PIC/S成员国的市场。
PIC/S与我国制药业：
近年来我国健康元、江苏天士力帝益药业、上海三禾药业、无锡凯夫制药有限公司生产的固体制剂（片剂和硬胶囊剂，2004年2月）等已按照PIC/S组织的认证检查标准，通过澳大利亚TGA（Therapeutic goods administration）认证。但总得说来国内药厂对PIC/S国际GMP认证的认识程度远不如台湾。但愿此文能够帮助我国制药同行了解PIC/S组织，重视、学习、掌握PIC/S-GMP知识，通过PIC/S认证以使产品进入PIC/S成员国的市场。

胜利者

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moed

我国要融入国际医药大家庭还有不少路要走

wadyc

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木头1985

支持，谢谢

179559480

谢谢分享！！！！

kington

非常好，终于看到药王的免费资料了

Summer-

附件怎么没有了？
最新版PIC/S GMP是哪年的？

Jason

本文提供《Site Master File》的中文文本见附件3。能否附上attachment 3？

密码被锁定

谢谢分享！

4__ur__love

非常感谢

jianai70

台湾从1999年开始申请加入PIC/S，历经14年才成为其中的一员。那中国关于加入PIC/S从2012年才开始提上日程,那中国需要经历怎样的历程呢？？？

jiyonglihdn

顶一下，学习了，感谢分享~好东西